ФС.2.1.0212. Фармакопейная статья. Цефотаксим натрия. Цефотаксим

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0212.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0212-18" "ФС.2.1.0212.18. Фармакопейная статья. Цефотаксим натрия. Цефотаксим (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0212"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0212" "ФС.2.1.0212. Фармакопейная статья. Цефотаксим натрия. Цефотаксим (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-[(ацетилокси)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат натрия.

Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% цефотаксима натрия C16H16N5NaO7S2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

<*> Гигроскопичен.

Растворимость. Легко растворим в воде, умеренно растворим в метаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия. (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца цефотаксима натрия.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца цефотаксима натрия (раздел «Количественное определение»).

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию А на натрий (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

Удельное вращение. От +58,0 до +64,0 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 2,5 г субстанции в 25 мл воды, свободной от диоксида углерода, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей», метод 2). К 10 мл полученного раствора прибавляют 1 мл уксусной кислоты ледяной, раствор должен остаться прозрачным.

Оптическая плотность. Оптическая плотность 10% раствора субстанции в воде, полученного в испытании «Прозрачность раствора», измеренная при длине волны 430 нм в кювете с толщиной слоя 1 см, не должна превышать 0,40 (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Удельный показатель поглощения. От 360 до 390 (в максимуме поглощения) при длине волны 235 нм в пересчете на безводное вещество. (0,2% раствор субстанции в воде, ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

pH раствора. От 4,5 до 6,5 (10% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы субстанции и стандартов используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Раствор динатрия гидрофосфата додекагидрата 7,1 г/л, доведенный фосфорной кислотой концентрированной до pH 6,25.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Растворитель. ПФБ — ПФА 140:860.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл вносят 40 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100,0 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. К 4,0 мл испытуемого раствора прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3%, нагревают при температуре 40 °C в течение 2 ч. К полученному раствору прибавляют 5,0 мл фосфатного буферного раствора pH 6,6 и 1,0 мл натрия гидроксида раствора 8,5%.

Раствор для идентификации. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 4,0 мг фармакопейного стандартного образца цефотаксима для идентификации, содержащего примеси A, B, C, E и F, растворяют в растворителе, доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-метил-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота [65052-63-3].

Примесь B: (6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-(гидроксиметил)-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота [66340-28-1].

Примесь C: (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метил]-7-[(2Z)-2-(метоксиимино)-2-(2-формамидо-1,3-тиазол-4-ил)ацетамидо]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота [66403-32-5].

Примесь E: (2Z)-2-(2-амино-1,3-тиазол-4-ил)-N-[(5aR,6R)-1,7-диоксо-1,4,6,7-тетрагидро-3H,5aH-азето[2,1-b]фуро[3,4-d][1,3]тиазин-6-ил]-2-(метоксиимино) ацетамид [66340-33-8].

Примесь F: (6R,7R)-7-[(2Z)-2-[2-({[(6R,7R)-7-[(2Z)-2-(2-амино-1,3-тизол-4-ил)-2-(метоксиимино)ацетамидо]-2-карбокси-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-3-ил]метил}амино)-1,3-тиазол-4-ил]-2-(метоксиимино)ацетамидо]-3-[(ацетилокси)метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновая кислота [175032-97-0].

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор для идентификации, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительные времена удерживания компонентов. Цефотаксим — 1 (около 13 мин); примесь B — около 0,3; примесь A — около 0,5; примесь E — около 0,6; примесь C — около 1,9; примесь D — около 2,3; примесь F — около 2,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, E и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу цефотаксима для идентификации.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (R) между пиками цефотаксима и примеси E должно быть не менее 3,5.
• фактор асимметрии (AS) пика цефотаксима должен быть не более 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E и F не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,05 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Этанол. Не более 1,0%. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

N,N-Диметиланилин. Не более 0,002%. Определение проводят методом газовой хроматографии (ОФС «N,N-Диметиланилин»).

2-Этилгексановая кислота. Не более 0,5% (ОФС «2-Этилгексановая кислота»).

Вода. Не более 3,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 50 мг цефотаксима в 0,5 мл воды для инъекций на мышь, внутривенно. Срок наблюдения 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,05 ЕЭ на 1 мг цефотаксима (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца цефотаксима натрия. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 8 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца цефотаксима натрия, растворяют в растворителе, и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца цефотаксима натрия и испытуемый раствор.

Содержание цефотаксима натрия C16H16N5NaO7S2 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика цефотаксима на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика цефотаксима на хроматограмме раствора стандартного образца цефотаксима натрия;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца цефотаксима натрия, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание цефотаксима натрия в фармакопейном стандартном образце цефотаксима натрия, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.