ФС.2.1.0134. Фармакопейная статья. Метопролола сукцинат. Метопролол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0134.18.
ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ
flowchart LR n0["ФС.2.1.0134.18"]:::rst click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0134-18" "ФС.2.1.0134.18. Фармакопейная статья. Метопролол. Метопролола сукцинат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)" n1["ФС.2.1.0134"]:::doc click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0134" "ФС.2.1.0134. Фармакопейная статья. Метопролола сукцинат. Метопролол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)" n0 --> n1 classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000; classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000; classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Метопролола сукцинат Метопролол Metoprololi succinas | ФС.2.1.0134 |
| Взамен ФС.2.1.0134.18 |
| (C15H25NO3)2·C4H6O4 [98418-47-4] |
М.м. 652,82 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(2RS)-1-[4-(2-Метоксиэтил)фенокси]-3-(пропан-2-иламино)пропан-2-ола бутандиоат (2:1).
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% метопролола сукцината (C15H25NO3)2·C4H6O4 в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в метаноле, мало растворим в спирте 96%.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца метопролола сукцината.
ИСПЫТАНИЯ
Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 50 мл воды должен выдерживать сравнение с эталоном II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 7,0 до 7,6 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Примеси M, № и O. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
Подвижная фаза (ПФ). На дно хроматографической камеры, содержащей смесь метанол — этилацетат 20:80, помещают два стакана с 30 мл аммиака водного в каждом.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем метанолом до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем метанолом до метки.
На линию старта пластинки наносят по 10 мкл испытуемого раствора (500 мкг), раствора сравнения (1 мкг) и раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (0,5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе в течение 5 мин, помещают в камеру с ПФ (предварительное насыщение не менее 1 часа) и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат не менее 3 ч и помещают в камеру с парами йода не менее чем на 15 ч.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности должна обнаруживаться четкая зона адсорбции основного вещества.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции любой примеси по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).
Зона адсорбции на линии старта при оценке не учитывается.
2. Примесь C и другие. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография».
Подвижная фаза (ПФ). В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 3,9 г аммония ацетата, растворяют в 810 мл воды, прибавляют 2,0 мл триэтиламина, 3,0 мл фосфорной кислоты концентрированной, 10,0 мл уксусной кислоты ледяной и 146 мл ацетонитрила, перемешивают.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем ПФ до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A и 5 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем ПФ до метки.
Примесь A: (2RS)-1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-(этиламино)пропан-2-ол [109632-08-8].
Примесь C: 4-{(2RS)-2-гидрокси-3-(пропан-2-иламино)пропокси}бензальдегид [29122-74-5].
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси A и метопролола должно быть не менее 6,0.
Относительное время удерживания соединений. Метопролол — 1 (около 7 мин); примесь C — около 0,4; примесь A — около 0,8.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножают на 0,1.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси C не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%)
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%), и пик янтарной кислоты.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 17,5 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 40 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 32,64 мг метопролола сукцината (C15H25NO3)2·C4H6O4.