ФС.2.1.0129. Фармакопейная статья. Меркаптопурин моногидрат. Меркаптопурин

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0129Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0129.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0129.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0129-18" "ФС.2.1.0129.18. Фармакопейная статья. Меркаптопурин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0129"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0129" "ФС.2.1.0129. Фармакопейная статья. Меркаптопурин моногидрат. Меркаптопурин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Меркаптопурин моногидрат Меркаптопурин Mercaptopurinum monohydricum	ФС.2.1.0129
	Взамен ФС.2.1.0129.18

рис. 1

C5H4N4S·H2O [6112-76-1]	М.м. 170,19

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

7H-Пурин-6-тиол моногидрат.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% меркаптопурина C5H4N4S в пересчете на безводное и свободное от остаточных растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Желтый кристаллический порошок без запаха или почти без запаха.

Растворимость. Растворим в горячей воде и серной кислоте разведенной 16%, умеренно растворим в натрия гидроксида растворе 0,1 М, мало растворим в хлористоводородной кислоте разведенной 8,3%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейный стандартного образца изониазида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»)

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в 5 мл диметилсульфоксида и доводят объем раствора хлористоводородной кислотой 0,37% до метки. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислотой 0,37% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 230 до 350 нм должен иметь только один максимум при 325 нм.

3. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 0,5 мл натрия гидроксида раствора 10%, доводят объем раствора водой до 2 мл и прибавляют 0,5 мл свежеприготовленного натрия нитропруссида раствора 1%. Полученный раствор встряхивают; должно появиться желтовато-зеленое окрашивание, переходящее при подкислении хлористоводородной кислотой разведенной 8,3% в темно-зеленое.

4. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 5 мл аммиака раствора 10% и прибавляют по каплям свежеприготовленную смесь равных объемов меди(II) хлорида раствора 3% и гидроксиламина гидрохлорида раствора 20%; должен выпасть оранжево-желтый осадок.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол — муравьиной кислоты безводной раствор 0,1% о/о 20:980.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол — муравьиной кислоты безводной раствор 0,1% о/о 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12 мг субстанции, растворяют в 2,5 мл метанола и доводят объем раствора муравьиной кислоты безводной раствором 0,1% о/о до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 4,5 мг стандартного образца примеси A и 3,0 мг стандартного образца примеси B, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем ПФА до метки.

Раствор стандартного образца примеси D. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 3 мг стандартного образца примеси D, растворяют в 10 мл диметилсульфоксида и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем муравьиной кислоты безводной раствором 0,1% о/о до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем муравьиной кислоты безводной раствором 0,1% о/о до метки.

Примечание

Примесь A (гипоксантин): 1,7-Дигидро-6H-пурин-6-он [68-94-0].

Примесь B (аденин): 7H-пурин-6-амин [443-72-1].

Примесь D: 6,6'-дисульфанедиил-7-H-пурин [90947-51-6].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Температура образца	4 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 260 нм;
Объем пробы	50 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 8	100	0
8 — 20	100 \rightarrow 0	0 \rightarrow 100
20 — 25	0	100
25 — 30	0 \rightarrow 100	100 \rightarrow 0

Хроматографируют стандартный раствор, раствор стандартного образца примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Меркаптопурин — 1 (около 6 мин); примесь B — около 0,3; примесь A — около 0,5; примесь D — около 3,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора; для идентификации пика примеси D используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца примеси D.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора разрешение (RS) между пиками примесей B и A должно быть не менее 5,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси D умножают на 0,25.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика примеси A на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,15%);
площадь пика примеси B не должна превышать площадь пика примеси B на хроматограмме стандартного раствора (не более 0,10%);
площадь пика примеси D не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
сумма примесей не должна превышать 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не менее 10,0% и не более 12,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 50 мл диметилформамида и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 15,22 мг безводного меркаптопурина C5H4N4S.

ХРАНЕНИЕ

Хранение. В герметично закрытой упаковке в защищенном от света месте.