ФС.2.1.0126. Фармакопейная статья. Лоратадин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0126.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0126-18" "ФС.2.1.0126.18. Фармакопейная статья. Лоратадин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0126"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0126" "ФС.2.1.0126. Фармакопейная статья. Лоратадин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Этил[4-(8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат].

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% лоратадина C22H23ClN2O2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в ацетоне и метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лоратадина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах ацетона, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1 г субстанции в 20 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном BY5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси

1. Примесь H. Не более 0,1%. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг изоамилбензоата, растворяют в метиленхлориде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в метиленхлориде, прибавляют 1,0 мл раствор стандартного образца примеси H, 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Раствор стандартного образца примеси H. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг фармакопейного стандартного образца примеси H, растворяют в метиленхлориде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 1,0 мл раствор стандартного образца примеси H, прибавляют 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора метиленхлоридом до метки.

Примечание

Примесь H: этил(4-оксопиперидин-1-карбоксилат) [29976-53-2].

Хроматографические условия

Температурная программа

Хроматографируют стандартный и испытуемый растворы.

Относительное время удерживания соединений. Лоратадин — 1 (около 32 мин); примесь H — около 0,33; изоамилбензоат — около 0,37.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:

• разрешение (RS) между пиками примеси H и изоамилбензоата должно быть не менее 2,0;
• отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси H должно быть не менее 10.

Содержание примеси H в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{(B_{1} - B_{0}) \cdot a_{0} \cdot P \cdot 5 \cdot 1 \cdot 5}{B_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 50 \cdot 5} ,

где B1 — отношение площади пика примеси H к площади пика изоамилбензоата на хроматограмме испытуемого раствора;

B0 — отношение площади пика примеси H к площади пика изоамилбензоата на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца примеси H, мг;

P — содержание примеси H в стандартном образце примеси H, %.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °C не более суток.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 500 мл воды и доводят pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,80, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводя объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Метанол — буферный раствор — ацетонитрил 300:350:400.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем ПФ до 50 мл. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси F. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси F, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A и E, растворяют в ПФ, прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца примеси F и доводят объем ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: этил{4-[(11RS)-11-гидрокси-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [133284-74-9].

Примесь B: 8-хлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-он [31251-41-9].

Примесь C: этил[4-(4,8-дихлор-5,6-дигидро-11H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-илиден)пиперидин-1-карбоксилат] [165739-83-3].

Примесь D: 11-(пиперидин-4-илиден)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин [100643-71-8].

Примесь E: этил{4-[(11RS)-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]-3,6-дигидропиперидин-1(2H)-карбоксилат} [170727-59-0].

Примесь F: этил{4-[(11RS)-11-фтор-8-хлор-6,11-дигидро-5H-бензо[5,6]циклогепта[1,2-b]пиридин-11-ил]пиперидин-1-карбоксилат} [125743-80-8].

Условия хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Лоратадин — 1 (около 12 мин); примесь D — около 0,2; примесь B — около 0,4; примесь F — около 0,9; примесь E — около 1,1; примесь A — около 2,4; примесь C — около 2,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примесей A и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лоратадина для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками лоратадина и примеси E должно быть не менее 2,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 1,7; примесь E — 1,9; примесь F — 1,6.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси F не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%. (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,015% (ОФС «Сульфаты», метод 2). Озоляют 1,33 г субстанции при 800 +/- 25 °C и остаток растворяют в 20 мл воды. При необходимости фильтруют до получения прозрачного раствора.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»)

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты ледяной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты.

Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,29 мг лоратадина C22H23ClN2O2.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке.