ФС.2.1.0093. Фармакопейная статья. Диазепам

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0093.18"]:::rst
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0093-18" "ФС.2.1.0093.18. Фармакопейная статья. Диазепам (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n2["ФС.2.1.0093"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0093" "ФС.2.1.0093. Фармакопейная статья. Диазепам (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-Метил-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% диазепама C16H13ClN2O в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Растворим в спирте 96%, очень мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца диазепама.

2. Спектрофотометрия. (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100,0 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в смеси метанол — хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М 1:49 и доводят этим же растворителем объем раствора до метки. В мерную колбу вместимостью 10,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят смесью метанол — хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М 1:49 объем раствора до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 нм до 380 нм должен иметь максимумы при 240 нм и 284 нм и 360 нм и минимумы при 262 нм и 330 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 131 до 135 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 10 мл ацетона должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Окраска раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», должна выдерживать сравнение с эталоном BY7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие диазепам и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными или хранят при температуре 4 °C не более суток.

Буферный раствор. Калия дигидрофосфата раствор 0,025 М, доведенный натрия гидроксида раствором 8,5% до pH 5,0.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — метанол — буферный раствор 220:340:440.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 0,5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 0,5 мг фармакопейного стандартного образца диазепама для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B и E, в 1,0 мл ПФ.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A (нордазепам): 7-хлор-5-фенил-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он [1088-11-5].

Примесь B: (2-бензоил-4-хлорфенил)-2-хлор-N-метилацетамид.

Примесь E: 6-хлор-1-метил-4-фенилхиназолин-2(1H)-он.

Условия хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Диазепам — 1 (около 9 мин); примесь E — около 0,7; примесь A — около 0,8; примесь B — около 1,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B и E используют хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу диазепама для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками примеси E и примеси A должно быть не менее 2,5;
• разрешение (RS) между пиками примеси A и диазепама должно быть не менее 6,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие коэффициенты: примесь B — 1,3; примесь E — 1,3.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, E не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают примеси, площадь пика которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5%. (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1%. (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 11,6 ЕЭ на 1 мг диазепама (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 5 мг диазепама в 1 мл спирта 96%.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,200 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 28,47 мг диазепама C16H13ClN2O.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.