ФС.2.1.0045. Фармакопейная статья. Эналаприла малеат. Эналаприл

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0045.15"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xiii-minzdrav-rossii-ministerstvo-342" "ФС.2.1.0045.15. Фармакопейная статья'Эналаприла малеат. ФС.2.1.0045.15'"
  n1["ФС.2.1.0045"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0045" "ФС.2.1.0045. Фармакопейная статья. Эналаприла малеат. Эналаприл (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-3-Фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (2Z)-бут-2-ендиоат (1:1).

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% эналаприла малеата C20H28N2O5·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле и диметилформамиде, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в суспензии с вазелиновым маслом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца эналаприла малеата.

Температура плавления. От 142 до 147 °C (ОФС «Температура плавления»).

Удельное вращение. От -41,0 до -43,5 в пересчете на сухое вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

pH. От 2,0 до 3,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор pH 2,5. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата в 950 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой до 2,50. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор pH 6,8. Растворяют 2,8 г натрия дигидрофосфата растворяют в 950 мл воды и доводят pH раствора натрия гидроксида раствором 9 М до 6,80. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФ А). Ацетонитрил — буферный раствор pH 6,8 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФ Б). Буферный раствор pH 6,8 — ацетонитрил 340:660.

Растворитель. Ацетонитрил — буферный раствор pH 2,5 50:950.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают около 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси G. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца эналаприла для идентификации пиков, содержащего примеси C и H, в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 3 мг фармакопейного стандартного образца эналаприла для проверки разделительной способности хроматографической системы, содержащего примесь A, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1R)-3-фенил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [76420-74-1].

Примесь C: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-карбокси-3-фенилпропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота (эналаприлат) [76420-72-9].

Примесь G: (2S)-2-{[(1S)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропановая кислота [460720-14-3].

Примесь H: (2S)-1-[(2S)-2-{[(1S)-3-циклогексил-1-(этоксикарбонил)пропил]амино}пропаноил]пирролидин-2-карбоновая кислота [2055735-10-7].

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор стандартного образца примеси G, раствор сравнения, испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.

Относительное время удерживания соединений. Эналаприл — 1 (около 13 мин); малеиновая кислота — около 0,1; примесь C — около 0,2; примесь A — около 1,1; примесь G — около 1,2; примесь H — около 1,3.

Идентификация примесей. Хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы используют для идентификации пика примеси A, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу эналаприла для идентификации пиков. Хроматограмму раствора для идентификации пиков используют для идентификации пиков примесей C и H.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика эналаприла должно быть не менее 40.

На хроматограмме раствора стандартного образца примеси G отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси G должно быть не менее 40.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками эналаприла и примеси A должно быть не менее 10.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси H умножают на 2,0.

Содержание примеси G в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 20}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 20} ,

где S1 — площадь пика примеси G на хроматограмме испытуемого раствора Б;

S0 — площадь пика примеси G на хроматограмме раствора стандартного образца примеси G;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси G, мг;

P — содержание примеси G в фармакопейном стандартном образце примеси G, %.

Допустимое содержание примесей:

• примесь G — не более 0,2%.

На хроматограмме испытуемого раствора А:

• площадь пика примеси A не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика примеси H не должна более чем в 3 раза превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика примеси C не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пик малеиновой кислоты и пики с площадью менее 0,5 площади пика эналаприла на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Определение проводят одним из методов.

1. Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °C при остаточном давлении не выше 5 мм рт. ст. в течение 2 ч.

2. Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре от 100 до 105 °C до постоянной массы.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Около 0,1 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по второму перегибу на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 16,42 мг эналаприла малеата C20H28N2O5·C4H4O4.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.