Библиотека
Скачать PDF

ФС.2.1.0002. Фармакопейная статья. Амлодипина безилат. Амлодипин

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0002Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 16.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0002.15.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ФС.2.1.0002.15"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/gf-xiii-minzdrav-rossii-ministerstvo-299" "ФС.2.1.0002.15. Фармакопейная статья'Амлодипина бесилат. ФС.2.1.0002.15'"
  n2["ФС.2.1.0002"]:::doc
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-fs-2-1-0002" "ФС.2.1.0002. Фармакопейная статья. Амлодипина безилат. Амлодипин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Амлодипина безилат
Амлодипин
Amlodipini besilas		ФС.2.1.0002
Взамен ФС.2.1.0002.15

рис. 1

C20H25ClN2O5·C6H6O3S
[88150-42-9]		 М.м. 567,05

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5-Метил-3-этил{(4RS)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-6-метил-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата} бензолсульфонат.

Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% амлодипина безилата C20H25ClN2O5·C6H6O3S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Производителям амлодипина безилата необходимо проводить оценку риска образования алкиловых эфиров бензолсульфоновой кислоты и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменен, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в метаноле, умеренно растворим в спирте 96%, мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца амлодипина безилата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика амлодипина на хроматограмме раствора стандартного образца амлодипина безилата (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От -0,10° до +0,10° (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Испытание проводят в защищенном от света месте.

Раствор аммония ацетата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,3 г аммония ацетата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Раствор аммония ацетата — метанол 300:700.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца амлодипина безилата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца амлодипина безилата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца амлодипина безилата и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси B и 2,5 мг фармакопейного стандартного образца примеси G, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для идентификации пиков. Растворяют 2,5 мг фармакопейного стандартного образца амлодипина для идентификации пиков, содержащего примеси D, E и F, в 5 мл ПФ.

Примечание

Примесь A: 5-Метил-3-этил[(4RS)-2-{[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2H-изоиндол-2-ил)этокси]метил}-6-метил-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат] [88150-62-3].

Примесь B: 5-Метил-3-этил[(4RS)-6-метил-2-({2-[2-(метилкарбамоил)бензамидо]этокси}метил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат] [721958-72-1].

Примесь D: 5-Метил-3-этил[(4RS)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-6-метил-4-(2-хлорфенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат] [113994-41-5].

Примесь E: Диэтил[(4RS)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-6-метил-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат] [140171-65-9].

Примесь F: Диметил[(4RS)-2-[(2-аминоэтокси)метил]-6-метил-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат] [140171-66-0].

Примесь G: Диметил[2,6-диметил-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат] [43067-01-2].

Хроматографические условия

Колонка 250 x 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки 30 °C;
Скорость потока 1,5 мл/мин;
Детектор спектрофотометрический, 237 нм;
Объем пробы 20 мкл;
Время хроматографирования 3-кратное от времени удерживания пика амлодипина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор, раствор стандартного образца примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Амлодипин — 1 (около 20 мин); примесь G — около 0,21; примесь B — около 0,25; примесь D — около 0,5; примесь F — около 0,8; примесь E — около 1,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей D, E и F используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму стандартного раствора и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу амлодипина для идентификации пиков; для идентификации пика примеси A используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси A.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика амлодипина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей G и B должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика амлодипина должно быть не более 5% (6 введений).

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь D — 1,7; примесь F — 0,7.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:

  • площадь пика примеси A не должна превышать 1,5 площади пика примеси A на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,15%);
  • площадь пика примеси D не должна превышать трехкратную площадь пика амлодипина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
  • площадь пика каждой из примесей E и F не должна превышать 1,5 площади пика амлодипина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
  • площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика амлодипина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
  • сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать восьмикратную площадь пика амлодипина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика амлодипина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%), а также все пики, соответствующие бензолсульфоновой кислоте (относительное время удерживания — около 0,14).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Алкиловые эфиры бензолсульфоновой кислоты. Определение проводят методом парофазной газовой хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием (ОФС «Газовая хроматография»).

Все растворы готовятся непосредственно перед использованием.

Растворитель. Вода — ацетонитрил 20:80.

Раствор для дериватизации. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг натрия тиосульфата безводного и 60,0 г натрия йодида, прибавляют воду, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мкл фармакопейного стандартного образца бутилметансульфоната и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мкл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Контрольный раствор. Помещают 0,50 мл раствора для дериватизации и 0,50 мл раствора внутреннего стандарта во флакон для парофазного анализа и немедленно герметично укупоривают.

Испытуемый раствор. Во флакон для парофазного анализа объемом 20 мл помещают 25,0 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 0,50 мл раствора для дериватизации и 0,50 мл раствора внутреннего стандарта и немедленно герметично укупоривают.

Примечание - В процессе реакции дериватизации может наблюдаться осадок, но это не влияет на качество определения.

Стандартный раствор А. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают по 25,0 мг (точная навеска) метилбензолсульфоната, этилбензолсульфоната и изопропилметансульфоната, растворяют в толуоле и доводят объем раствора толуолом до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мкл полученного раствора и доводят объем раствора раствором внутреннего стандарта до метки.

Стандартный раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 40 мкл стандартного раствора А и доводят объем раствора раствором внутреннего стандарта до метки. Во флакон для парофазного анализа объемом 20 мл помещают 0,50 мл полученного раствора и 0,50 мл раствора для дериватизации и немедленно герметично укупоривают.

Стандартный раствор В. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 500 мкл стандартного раствора А и доводят объем раствора раствором внутреннего стандарта до метки. Во флакон для парофазного анализа объемом 20 мл помещают 0,50 мл полученного раствора и 0,50 мл раствора для дериватизации и немедленно герметично укупоривают.

Хроматографические условия

Колонка кварцевая капиллярная 30 м x 0,25 мм, покрытая слоем полиэтиленгликоля, деактивированного по отношению к полярным соединениям, 1 мкм;
Детектор квадрупольный масс-спектрометрический;
Газ-носитель гелий для хроматографии;
Деление потока 1:20;
Скорость потока 0,5 мл/мин;
Объем пробы 1 мл;
Время хроматографирования 10 мин.

Температурная программа

Время, минТемпература, °C
Колонка0 — 140
1 — 1040 \rightarrow 130
Инжектор220
Детекторлиния переноса280

Условия парофазного анализа

Температура уравновешивания 60 °C
Время уравновешивания 30 мин
Температура линии переноса 120 °C

По окончании анализа температуру в колонке поднимают до 240 °C и поддерживают в течение 7 мин.

Условия МС/МС

Источник ионизации электронная ионизация (EI, 70эВ);
Режим детектирования мониторинг избранного иона (SIM);
Температура источников ионов 250 °C;
Температура анализатора 200 °C.

Характеристики компонентов

Компонент <*> Относительное время удерживания Ион для количественного определения (m/z) Ион для качественного анализа (m/z)
Метилйодид около 0,51 142 127
Этилйодид около 0,63 156 127
Изопропилйодид около 0,68 170 127
Бутилйодид 1 (около 8,5 мин) 184 127

Примечание - Соединения образуются в процессе дериватизации.

Хроматографируют контрольный раствор, стандартный раствор Б, стандартный раствор В и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической систем

На хроматограмме стандартного раствора Б отношение сигнал/шум (S/N) для пика каждого из алкилйодидов должно быть не менее 10.

На хроматограмме стандартного раствора В разрешение (RS) между пиками этилйодида и изопропилйодида должно быть не менее 1,5.

Содержание каждой из примесей метилбензолсульфоната, этилбензолсульфоната и изопропилбензолсульфоната в ppm (X) рассчитывается по формуле:

X = \frac{B_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 0,05}{B_{0} \cdot a_{1}} ,

где B1 — отношение площади пика соответствующего алкилйодида к площади пика бутилйодида на хроматограмме испытуемого раствора;

B0 — отношение площади пика соответствующего алкилйодида к площади пика бутилйодида на хроматограмме стандартного раствора В;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска алкилбензолсульфоната или алкилметансульфоната, использованная для приготовления стандартного раствора, мг;

P — содержание алкилбензолсульфоната, %.

Суммарное содержание примесей метилбензолсульфоната, этилбензолсульфоната и изопропилбензолсульфоната не должно превышать 150 ppm.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ одновременно с испытанием «Родственные примеси».

Хроматографируют раствор стандартного образца амлодипина безилата и испытуемый раствор Б.

Содержание амлодипина безилата C20H25ClN2O5·C6H6O3S в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 5 \cdot 100 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 5 \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика амлодипина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика амлодипина на хроматограмме раствора стандартного образца амлодипина безилата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца амлодипина безилата, мг;

P — содержание амлодипина безилата в фармакопейном стандартном образце амлодипина безилата, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.