ОФС.1.1.2.0012. Общая фармакопейная статья. Упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида для лекарственных препаратов в твердой лекарственной форме для приема внутрь

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ОБЩАЯ ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида для лекарственных препаратов в твердой лекарственной форме для приема внутрь	ОФС.1.1.2.0012
	Вводится впервые

Непластифицированный поливинилхлорид (винипласт), используемый в производстве упаковки, предназначенной для твердых лекарственных форм, может состоять из поливинилхлорида/винилацетата или смеси поливинилхлорида и поливинилацетата или поливинилхлорида. В упаковочном материале на основе непластифицированного поливинилхлорида содержание поливинилхлорида, рассчитанное по содержанию хлора, должно быть не менее 80%. Упаковочный материал может содержать не более 15% сополимеров на основе акриловой и/или метакриловой кислот и/или их эфиров, и/или на основе стирола и/или бутадиена.

Особенности технологии

Методы полимеризации, используемые при производстве непластифицированного поливинилхлорида, должны гарантировать остаточное содержание винилхлорида в материале менее 0,0001% (1 ppm). Производственный процесс должен быть валидирован для подтверждения того, что производимый упаковочный материал выдерживает следующие испытания.

Винилхлорид. Испытание проводят методом газовой хроматографии (ОФС «Газовая хроматография») во время производственного процесса.

Раствор внутреннего стандарта. С помощью микрошприца, погружая кончик иглы в растворитель, к 20,0 мл диметилацетамида прибавляют 10 мкл эфира. Непосредственно перед использованием разбавляют раствор диметилацетамидом в 1000 раз.

Испытуемый раствор. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 1,000 г испытуемого образца и прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта. Флакон герметично закрывают пробкой, встряхивают, избегая контакта жидкости и пробки. Помещают флакон на водяную баню при температуре 60 +/- 1 °C, выдерживают в течение 2 ч.

Раствор винилхлорида. Готовят в вытяжном шкафу. Во флакон вместимостью 50 мл помещают 50,0 мл диметилацетамида, закрывают герметично пробкой и взвешивают с точностью до 0,1 мг. Полиэтиленовый или полипропиленовый шприц вместимостью 50 мл наполняют газообразным винилхлоридом, чтобы газ оставался в контакте со шприцем в течение 3 мин, затем газ удаляют и шприц снова наполняют 50 мл газообразного винилхлорида. К шприцу присоединяют иглу для подкожного введения и уменьшают объем газа в шприце с 50 до 25 мл. Оставшиеся 25 мл винилхлорида медленно вводят во флакон, осторожно встряхивая и избегая контакта жидкости с иглой. Выполняют повторное взвешивание флакона; увеличение массы должно составлять около 60 мг (1 мкл полученного раствора содержит около 1,2 мкг винилхлорида). Флакон выдерживают в течение 2 ч. К 1 объему раствора винилхлорида прибавляют 3 объема диметилацетамида. Раствор винилхлорида хранят в холодильнике.

Растворы сравнения. В 6 одинаковых флаконов вместимостью 50 мл помещают по 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и герметично закрывают пробками. В 5 флаконов с помощью микрошприца вводят 1 мкл, 2 мкл, 3 мкл, 5 мкл и 10 мкл раствора винилхлорида, получая 6 растворов с содержанием 0 мкг, около 0,3 мкг, около 0,6 мкг, около 0,9 мкг, около 1,5 мкг и около 3 мкг винилхлорида. Встряхивают, избегая контакта жидкости с пробкой. Помещают флаконы на водяную баню при температуре 60 +/- 1 °C и выдерживают в течение 2 ч.

Условия хроматографирования

Колонка	3 м x 3 мм, диатомит силанизированный для газовой хроматографии, импрегнированный 5% диметилстеарамида и 5% макрогола 400;
Газ-носитель	азот для хроматографии;
Скорость газа-носителя	30 мл/мин;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Объем вводимой пробы	1 мл парогазовой фазы.

Температурная программа

	Температура, °C;
Колонка	45;
Инжектор	100;
Детектор	150.

Хроматографируют растворы сравнения и испытуемый раствор.

Добавки (ОФС «Добавки к полимерным материалам для фармацевтического применения»). Для придания упаковке, предназначенной для твердых лекарственных форм, необходимых химических, физических и механических свойств, обеспечения стабильности лекарственного средства, возможности использовать непластифицированный поливинилхлорид по назначению, в полимер могут быть введены добавки, перечень и содержание которых должны быть регламентированы.

В непластифицированный поливинилхлорид, независимо от назначения производимой из него упаковки, могут быть введены следующие добавки в максимально допустимом количестве:

• эпоксидированное соевое масло с содержанием кислорода в эпоксидной группе от 6% до 8% и йодным числом не более 6 для материалов стабилизированных оловом — не более 2%;
• эпоксидированное соевое масло с содержанием кислорода в эпоксидной группе от 6% до 8% и йодным числом не более 6 для материалов нестабилизированных оловом — не более 3%;
• кальциевые, магниевые или цинковые соли алифатических жирных кислот, содержащие более семи атомов углерода или смеси этих веществ — не более 1,5%;
• воск — не более 4%;
• парафин жидкий (вазелиновое масло) — не более 1,5%;
• гидрогенизированные масла или эфиры алифатических жирных кислот — не более 2%;
• суммарное содержание трех приведенных выше смазывающих добавок — не более 4%;
• эфиры макрогола — не более 1,5%;
• сорбит — не более 1,5%;
• 2,4-динонилфенилфосфит или ди(4-нонилфенил)фосфит или трис(нонилфенил)фосфит — не более 1%;
• кальция карбонат — не более 1%;
• кремния диоксид — не более 1%.

Упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида могут содержать одну из следующих групп стабилизаторов (где изооктилом является, например, 2-этилгексил):

• олово в виде добавки, состоящей из смеси ди(изооктил)2,2'-[(диоктилстаннилен)бис(тио)]диацетата и содержащей около 27% три(изооктил) 2,2',2»-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]триацетата — не более 0,25%;
• олово в виде смеси, содержащей не более 76% ди(изооктил)2,2'-[(диметилстаннилен)бис(тио)]диацетата и не более 85% три(изооктил)2,2',2»-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]триацетата — не более 0,25%;
• олово, как три(изооктил)2,2',2»-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]триацетата — не более 0,25%;
• 1-фенилэйкозан-1,3-дион(бензоилстеароилметан) — не более 1%.

Упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида могут содержать красители или пигменты при условии, что подтверждена безопасность материала. Для обеспечения непрозрачности упаковки в упаковочный материал в качестве добавки вводят титана диоксид.

Упаковка для твердых лекарственных форм, получаемая с использованием упаковочного материала на основе непластифицированного поливинилхлорида, представляет собой упаковку (флаконы, банки, ленты, контурные ячейковые упаковки и др.), отличающуюся, как правило, достаточной твердостью, жесткостью. При проведении необходимых испытаний на совместимость упаковки и ее содержимого, упаковочные материалы на основе непластифицированного поливинилхлорида могут быть подходящими для производства упаковки для суппозиториев.

Общие требования к упаковочным материалам и упаковке из полимерных материалов для лекарственных средств установлены ОФС «Упаковка лекарственных средств», ОФС «Упаковка и укупорочные средства из полимерных материалов для фармацевтического применения».

Свойства

Описание. Непластифицированный поливинилхлорид выпускают в виде порошка, гранул. После трансформации полимер может представлять собой пластинки, листы различной толщины, пленку, готовую упаковку.

Растворимость. Растворим в тетрагидрофуране, мало растворим в метиленхлориде, нерастворим в воде и этаноле.

При сжигании пламя окрашивается в оранжево-желтый цвет с зеленой каймой с выделением густого черного дыма.

Идентификация

Пробоподготовка. Образцы непластифицированного поливинилхлорида для проведения испытания могут представлять собой вырезанные из полимерного материала (из пластин, листов, пленки, готовой упаковки и т.п.) кусочки необходимых размеров, или растворы и жидкости, полученные экстрагированием непластифицированного поливинилхлорида различными растворителями. Испытуемый материал, предназначенный для экстрагирования, как правило, разрезают на части с максимальным размером не более 1 см и подготавливают несколько образцов, проводя экстрагирование упаковочного материала различными растворителями: водой, органическими растворителями, кислотой.

Испытуемый раствор А. В колбу из боросиликатного стекла помещают 25 г испытуемого образца, прибавляют 500 мл воды, закрывают горлышко колбы стаканом из боросиликатного стекла. Выдерживают в автоклаве при температуре 121 °C в течение 20 мин. Полученное извлечение охлаждают до комнатной температуры, затем раствор декантируют, и объем раствора доводят водой до 500 мл.

Испытуемый раствор Б. Растворяют 5,0 г испытуемого образца в 80 мл тетрагидрофурана и доводят объем раствора тем же растворителем до 100 мл. При необходимости раствор фильтруют, при этом раствор может иметь опалесценцию. К 20 мл полученного раствора по каплям и при осторожном перемешивании прибавляют 70 мл спирта 96%. Охлаждают на ледяной бане в течение 1 ч, затем фильтруют или центрифугируют (Остаток А). Остаток А промывают спиртом 96%, прибавляя промывные воды к фильтрату или надосадочной жидкости, доводят объем раствора спиртом 96% до 100 мл.

Испытуемый раствор В. В колбу из боросиликатного стекла с притертой пробкой помещают 5 г испытуемого образца, прибавляют 100 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и кипятят с обратным холодильником при постоянном перемешивании в течение 1 ч. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры и декантируют.

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр испытуемого образца в области от 3800 до 650 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца непластифицированного поливинилхлорида и иметь максимумы поглощения при: 2910 см-1, 1425 см-1, 1330 см-1, 1252 см-1, 958 см-1, 690 см-1 (допустимое отклонение +/- 5 см-1).

Испытуемый образец. Остаток А, полученный при подготовке испытуемого раствора Б, растворяют в 5 мл тетрагидрофурана. Несколько капель полученного раствора помещают на пленку натрия хлорида и выпаривают в сушильном шкафу при температуре 100 — 105 °C досуха.

Испытания

Прозрачность раствора. Опалесценция испытуемого раствора А не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Испытуемый раствор А должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод II).

Светопоглощающие примеси. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях».

Испытание для испытуемого раствора А. Выпаривают 100 мл испытуемого раствора А досуха. Сухой остаток растворяют в 5,0 мл гексана и, при необходимости, фильтруют через фильтр, предварительно промытый гексаном. Оптическая плотность полученного раствора в области длин волн от 250 до 310 нм не должна превышать 0,3 для материала, предназначенного для производства упаковки твердых лекарственных форм.

Испытание для испытуемого раствора Б. Оптическая плотность испытуемого раствора Б в области длин волн от 250 до 330 нм не должна превышать 1,0 для упаковочных материалов, не содержащих 1-фенилэйкозан-1,3-дион(бензоилстеароилметан).

Оптическая плотность испытуемого раствора Б, разбавленного в 10 раз спиртом 96% в области длин волн от 250 до 330 нм, не должна превышать 1,0 для упаковочных материалов, содержащих 1-фенилэйкозан-1,3-дион(бензоилстеароилметан).

Олово. Не более 0,25% олова. Испытание упаковочных материалов на основе непластифицированного поливинилхлорида, стабилизированных оловом.

Раствор стандартного образца олова. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 81 мг фармакопейного стандартного образца, состоящего из смеси ди(изооктил)2,2'-[(диоктилстаннилен)бис(тио)]диацетата и примерно 27% три(изооктил)2,2',2»-[(монооктилстаннилидин)трис(тио)]триацетата, растворяют в тетрагидрофуране и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мл полученного раствора и доводят объем раствора до метки спиртом 96%.

В пробирку помещают 0,1 мл испытуемого раствора Б, прибавляют 0,05 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты, 0,5 мл раствора калия йодида 16,6% и 5 мл спирта 96%, тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полученному раствору прибавляют 9 мл воды и 0,1 мл раствора натрия сульфита 0,5%, тщательно перемешивают. Прибавляют 1,5 мл раствора дитизона 0,05%, только что разбавленного в 100 раз метиленхлоридом, встряхивают в течение 15 с и выдерживают в течение 2 мин.

Параллельно готовят раствор сравнения, используя 0,1 мл раствора стандартного образца олова.

Любое фиолетовое окрашивание нижнего слоя в пробирке с испытуемым раствором Б должно быть менее интенсивным, чем окрашивание в пробирке с раствором сравнения. Зеленовато-синее окрашивание раствора дитизона в присутствии олова переходит в розовое.

Олово. Не более 0,0025% олова. Испытание упаковочных материалов на основе непластифицированного поливинилхлорида, не стабилизированных оловом.

В пробирку помещают 5,0 мл испытуемого раствора Б, прибавляют 0,05 мл 1 М раствора хлористоводородной кислоты и 0,5 мл раствора калия йодида 16,6%, тщательно перемешивают и оставляют на 5 мин. К полученному раствору прибавляют 9 мл воды и 0,1 мл раствора натрия сульфита 0,5% и тщательно перемешивают. Если полученный раствор бесцветный, прибавляют раствор натрия сульфита 0,5% порциями по 0,05 мл. Прибавляют 1,5 мл раствора дитизона 0,05%, только что разбавленного в 100 раз метиленхлоридом, встряхивают в течение 15 сек. и выдерживают в течение 2 мин.

Параллельно готовят раствор сравнения, используя 0,05 мл раствора стандартного образца олова.

Любое фиолетовое окрашивание нижнего слоя в пробирке с испытуемым раствором Б должно быть менее интенсивным, чем окрашивание в пробирке с раствором сравнения.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 3Б).

Испытуемый раствор. Испытуемый раствор В, для определения используют 12 мл раствора.

Стандартный раствор. Готовят, используя 10 мл стандартного раствора 1 мкг/мл свинец-иона, приготовленного из стандартного раствора 10 мкг/мл свинец-иона разбавлением водой в 10 раз. Срок хранения 1 сутки.

Цинк. Не более 0,01%. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия»).

Испытуемый раствор. Испытуемый раствор В, разбавленный в 10 раз водой.

Стандартный раствор цинка 0,5 мкг/мл. Разводят цинка стандартный раствор 5 мг/мл 0,01 М раствором хлористоводородной кислоты в 1000 раз. Раствор готовят непосредственно перед использованием.

Проверяют отсутствие цинка в используемой хлористоводородной кислоте.

Величина абсорбции испытуемого раствора при длине волны 214,0 нм не должна превышать величину абсорбции эталонного раствора цинка 0,5 мкг/мл.

Сульфатная зола. Не более 1,0% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1,0 г (точная навеска) испытуемого образца.

Для упаковочных материалов на основе непластифицированного поливинилхлорида, содержащих добавку титана диоксида, добавляемую для придания материалу непрозрачности, содержание сульфатной золы должно быть не более 4,0%.

Количественное определение

Определение проводят методом сжигания в кислороде (ОФС «Метод сжигания в колбе с кислородом»), используя 50,0 мг испытуемого образца.

Продукты сжигания растворяют в 20 мл 1 М раствора натрия гидроксида. К полученному раствору прибавляют 2,5 мл кислоты азотной концентрированной. Титруют 0,1 М раствором серебра нитрата, определяя конечную точку потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 6,25 мг поливинилхлорида.

---