ФС.2.1.0677. Фармакопейная статья. Мебеверина гидрохлорид. Мебеверин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 13.03.2024 № 120)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Мебеверина гидрохлорид	ФС.2.1.0677
Мебеверин
Mebeverini hydrochloridum	Вводится впервые

C25H35NO5·HCl [2753-45-9]	М.м. 466,01

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(4-{(2RS)-1-(4-Метоксифенил)пропан-2-иламино}бутил)(3,4-диметоксибензоата) гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% мебеверина гидрохлорида C25H35NO5·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, легко растворим в спирте 96% и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрофотометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мебеверина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Растворяют 50 мг субстанции в 4,0 мл воды, прибавляют 0,6 мл азотной кислоты разведенной 12,5% и центрифугируют при 1800g в течение 15 мин. Надосадочная жидкость должна давать характерную реакцию А на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

pH раствора. От 4,5 до 6,5 (2% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химическом стакане смешивают 10 мл триэтиламина с 1000 мл воды, доводят значение pH раствора до 5,0 с помощью фосфорной кислоты концентрированной.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Смешивают 500 мл ацетонитрила с 500 мл воды.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10,0 мл помещают 100,0 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100,0 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10,0 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца мебеверина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь J (смесь N-[(2R)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]-4-(4-{(2RS)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино}бутокси)-N-этилбутан-1-амина и N-[(2S)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]-4-(4-{(2RS)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-иламино}бутокси)-N-этилбутан-1-амина) растворяют в 1 мл растворителя.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	2 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 6	75	25
6 — 20	75 \rightarrow 30	25 \rightarrow 70
20 — 40	30	70
40 — 43	30 \rightarrow 75	70 \rightarrow 25
43 — 50	75	25

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Мебеверин — 1 (около 15 мин); примесь J — около 0,82.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы хроматограмму и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу мебеверина для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси J и мебеверина должно быть не менее 3,5.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика мебеверина должно быть не менее 70.

Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси J умножают на 3,5.

Содержание каждой из примесей в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot 1 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot 100 \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика соответствующей примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика мебеверина на хроматограмме раствора сравнения;

W — потеря в массе при высушивании испытуемой субстанции, %.

Допустимое содержание примесей:

• примесь J — не более 0,2%;
• любая другая примесь — не более 0,10%;
• сумма примесей — не более 0,3%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика мебеверина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции, сушат при температуре 105 °C в течение 1 ч.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Кислотно-основное титрование в неводных средах»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл этанола безводного, прибавляют 5,0 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают объем титрованного раствора между двумя точками перегиба на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 46,60 мг мебеверина гидрохлорида C25H35NO5·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---