ФС.2.1.0668. Фармакопейная статья. Доцетаксел тригидрат. Доцетаксел
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Доцетаксел тригидрат | ФС.2.1.0668 |
|---|---|
| Доцетаксел | |
| Docetaxelum trihydricum | Вводится впервые |
 | |
| C43H53NO14·3H2O [148408-66-6] | М.м. 861,93 |
[4-(Ацетилокси)- 13\alpha -{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}- 1,7\beta , 10\beta -тригидрокси-9-оксо- 5\beta ,20-эпокситакс-11-ен- 2\alpha -ил]бензоат тригидрат.
Содержит не менее 97,5% и не более 102,0% доцетаксела C43H53NO14 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в этаноле, растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата (раздел «Количественное определение»).
Удельное вращение. От -38,5 до -41,5 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Опалесценция 5% раствора субстанции в этаноле не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.
Растворитель. Уксусная кислота ледяная — ацетонитрил — вода 0,1:100:100.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 2,5 мл этанола и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, прибавляют 2,5 мл этанола и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца доцетаксела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B и C, растворяют в 0,25 мл этанола и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: [4-(ацетилокси)- 13\alpha -{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}- 1,7\beta , 10\beta -тригидрокси-9-оксо- 5\beta ,20-эпокситакс-11-ен- 2\alpha -ил][(2E)-2-метилбут-2-еноат].
Примесь B: [4-(ацетилокси)- 13\alpha -{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}- 1,7\beta -дигидрокси-9,10-диоксо- 5\beta ,20-эпокситакс-11-ен- 2\alpha -ил]бензоат [167074-97-7].
Примесь C: [4-(ацетилокси)- 13\alpha -{[(2R,3S)-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}- 1,7\alpha , 10\beta -тригидрокси-9-оксо- 5\beta ,20-эпокситакс-11-ен- 2\alpha -ил]бензоат [153381-68-1].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 9 | 72 | 28 |
| 9 — 39 | 72 \rightarrow 28 | 28 \rightarrow 72 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Доцетаксела — 1 (около 27 мин); примесь A — около 0,97; примесь B — около 1,08; примесь C — около 1,13.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B и C используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу доцетаксела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B и C.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
На хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата:
- фактор асимметрии пика (AS) доцетаксела должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика доцетаксела должно быть не более 5,0% (5 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику доцетаксела, должна составлять не менее 2000 теоретических тарелок.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на 1,6.
Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 1 \cdot 1 \cdot \text{Р}}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100 \cdot 10} ,
где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, мг;
P — содержание доцетаксела тригидрата в фармакопейном стандартном доцетаксела тригидрата, %.
Допустимое содержание примесей:
- примесь A — не более 0,5%;
- примесь B — не более 0,3%;
- примесь C — не более 0,3%;
- любая другая примесь — не более 0,1%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. От 5,0% до 7,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 60 мг (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Бактериальные эндотоксины. Не более 1 ЕЭ на 1 мг доцетаксела безводного (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции с концентрацией 10 мг доцетаксела безводного в 1 мл спирта 96%. Коррекцию pH исходного раствора субстанции осуществляют с помощью буферных растворов.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями:
Раствор стандартного образца доцетаксела тригидрата. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, прибавляют 2,5 мл этанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Содержание доцетаксела C43H53NO14 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика доцетаксела на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика доцетаксела на хроматограмме раствора стандартного образца доцетаксела тригидрата;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца доцетаксела тригидрата, мг;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
P — содержание доцетаксела тригидрата в фармакопейном стандартном образце доцетаксела тригидрата, %.
В хорошо укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.