ФС.2.1.0665. Фармакопейная статья. Диосмин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Диосмин | ФС.2.1.0665 |
|---|---|
| Диосмин | |
| Diosminum | Вводится впервые |
 | |
| C28H32O15 [520-27-4] | М.м. 608,54 |
5-Гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-7-[(6-O-(6-дезокси- \alpha -L-маннопиранозил)- \beta -D-глюкопиранозил)окси]-4H-1-бензопиран-4-он.
Содержит не менее 90,0% и не более 102,0% диосмина C28H32O15 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Серовато-желтого или светло-желтого цвета порошок.
<*> Гигроскопичен.
Растворимость. Легко растворим или растворим в диметилсульфоксиде, практически нерастворим в воде и спирте 96%.
<*> Растворяется в разбавленных растворах щелочей.
<*> Приводится для информации.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца диосмина.
2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика диосмина на хроматограмме раствора стандартного образца диосмина (раздел «Количественное определение»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — уксусная кислота ледяная — метанол — вода 20:60:280:660.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора диметилсульфоксидом до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают около 5 мг фармакопейного стандартного образца диосмина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C, D, E и F, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора диметилсульфоксидом до метки.
Примесь A (ацетоизованиллон): 1-(3-гидрокси-4-метоксифенил)этан-1-он [6100-74-9].
Примесь B (гесперидин): (2S)-5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-7-{[6-O-(6-дезокси- \alpha -L-маннопиранозил)- \beta -D-глюкопиранозил]окси}-2,3-дигидро-4H-1-бензопиран-4-он [520-26-3].
Примесь C (изороифолин): 5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-7-[(6-O-(6-дезокси- \alpha -L-маннопиранозил)- \beta -D-глюкопиранозил)окси]-4H-1-бензопиран-4-он [552-57-8].
Примесь D (6-йододиосмин): 5-гидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-7-[(6-O-(6-дезокси- \alpha -L-маннопиранозил)- \beta -D-глюкопиранозил)окси]-6-иод-4H-1-бензопиран-4-он [1431536-92-3].
Примесь E (линарин): 5-гидрокси-7-[(6-O-(6-дезокси- \alpha -L-маннопиранозил)-2-(4-метоксифенил)- \beta -D-глюкопиранозил)окси]-4H-1-бензопиран-4-он [480-36-4].
Примесь F (диосметин): 5,7-дигидрокси-2-(3-гидрокси-4-метоксифенил)-4H-1-бензопиран-4-он [520-34-3].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Диосмина — 1 (около 4 мин); примесь A — около 0,5; примесь B — около 0,6; примесь C — около 0,8; примесь D — около 2,2; примесь E — около 2,6; примесь F — около 4,5.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу диосмина для проверки пригодности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика диосмина должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси B и примеси C должно быть не менее 2,5.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 0,4; примесь F — 0,6.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
- площадь пика примеси B не должна превышать четырехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 4,0%);
- площадь пика каждой из примесей C и E не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 3,0%);
- площадь пика примеси D не должна превышать 0,6 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%);
- площадь пика примеси F не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 2,0%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 8,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 8,5%).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (0,1%).
Йод. Не более 0,1%. Определение проводят потенциометрическим титрованием, используя йодид-селективный электрод (ОФС «Потенциометрическое титрование») после сжигания 0,1 г (точная навеска) субстанции (ОФС «Метод сжигания в колбе с кислородом»).
Раствор гидразина. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 0,1 г гидразина, растворяют в 100 мл воды и доводят объем раствора до метки тем же растворителем.
Раствор калия нитрата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 200 г калия нитрата, растворяют в 400 мл азотной кислоты 0,1 М растворе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор калия йодида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,66 г калия йодида, растворяют в 30 мл воды и доводят объем раствора до метки тем же растворителем.
Испытуемый раствор. Помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции в центр не содержащей галогенидов фильтровальной бумаги и заворачивают в виде пакетика, оставляя свободный конец в виде узкой полоски. Подготовленную пробу помещают в держатель. В колбу для сжигания наливают 50 мл гидразина раствора 0,02%, увлажняют горло колбы водой и пропускают в течение 10 мин ток кислорода через трубку, конец которой находится выше уровня жидкости. Затем осторожно поджигают узкий конец свободной полоски фильтровальной бумаги и немедленно плотно закрывают колбу пробкой, смоченной водой. По окончании сжигания содержимое колбы встряхивают и оставляют на 1 ч при периодическом перемешивании.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл раствор калия йодида и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
В химический стакан вместимостью 50 мл помещают 30 мл раствора калия нитрата, в раствор погружают электроды и перемешивают в течение 10 мин. Потенциал раствора должен оставаться стабильным (nT1). Прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора, перемешивают и измеряют потенциал раствора (nT2).
В химический стакан вместимостью 50 мл помещают 30 мл раствора калия нитрата, в раствор погружают электроды и перемешивают в течение 10 мин. Потенциал раствора должен оставаться стабильным (nR1). Прибавляют 80 мкл стандартного раствора, перемешивают и измеряют потенциал раствора (nR2).
Абсолютная величина |nT2 — nT1| не должна превышать абсолютную величину |nR2 — nR1|.
Вода. Не более 6,0% (ОФС «Определение воды», метод К. Фишера (полумикрометод), методика Б). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 6).
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца диосмина. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца диосмина, растворяют в диметилсульфоксиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Хроматографируют раствор стандартного образца диосмина и испытуемый раствор.
Содержание диосмина C28H32O15 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика диосмина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика диосмина на хроматограмме раствора стандартного образца диосмина;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца диосмина, мг;
W — содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
P — содержание диосмина в фармакопейном стандартном образце диосмина, %.
В герметично укупоренной упаковке.