ФС.2.1.0657. Фармакопейная статья. Гранисетрона гидрохлорид. Гранисетрон
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Гранисетрона гидрохлорид | ФС.2.1.0657 |
|---|---|
| Гранисетрон | |
| Granisetroni hydrochloridum | Вводится впервые |
 | |
| C18H24N4O·HCl [107007-99-8] | М.м. 348,87 |
1-Метил-N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1H-индазол-3-карбоксамида гидрохлорид.
Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% гранисетрона гидрохлорида C18H24N4O·HCl в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в воде, умерено растворим в метиленхлориде, мало растворим в метаноле.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида.
2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 4,0 до 6,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).
Примесь E. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25% — 2-пропанол — этилацетат 6,5:30:50.
Растворитель. Вода — ацетонитрил 20:80.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 0,25 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца примеси E. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси E ((1R,3r,5S)-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан-3-амин [76272-41-8], растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (100 мкг) и раствора стандартного образца примеси E (0,5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами высушивают на воздухе до удаления следов растворителей, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, высушивают до удаления следов растворителей. Пластинку помещают в камеру, насыщенную парами йода, и выдерживают в течение 30 мин, вынимают из камеры и просматривают при дневном свете.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси E, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции на хроматограмме раствора стандартного образца примеси E (не более 0,5%).
Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы защищают от воздействия света.
Подвижная фаза (ПФ). Прибавляют 1,6 мл фосфорной кислоты концентрированной к 800 мл воды для хроматографии, прибавляют 200 мл ацетонитрила и перемешивают. К полученному раствору прибавляют 1 мл гексиламина, перемешивают и доводят значение pH свежеперегнанным триэтиламином (около 4 мл) до 7,5.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца гранисетрона примеси A [127472-42-8] в 1,0 мл ПФ.
Раствор стандартного образца примеси B. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца гранисетрона примеси B [107007-95-4] в 1,0 мл ПФ.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В прозрачную пробирку помещают 2,0 мл испытуемого раствора, выдерживают в течение 4 ч при прямом солнечном свете или 16 ч при УФ-свете. Раствор содержит примесь C [160177-67-3], полученную путем частичной деградации гранисетрона.
В процессе деградации должно образоваться не менее 0,3% примеси C. Степень деградации гранисетрона контролируется по хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы по величине соответствующего пика. Если в полученном растворе содержание примеси C менее 0,3%, то раствор повторно выдерживают при солнечном свете или под УФ-лампой до достижения необходимого значения.
Примесь A: 2-метил-N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-2H-индазол-3-карбоксамид [127472-42-8].
Примесь B: N-[(1R,3r,5S)]-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1H-индазол-3-карбоксамид [107007-95-4].
Примесь C: N-[(1R,3r,5S)]-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил]-1-метил-1H-индазол-3-карбоксамид [160177-67-3].
Примесь D: 1-метил-1H-индазол-3-карбоновая кислота [50890-83-0].
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси B, раствор стандартного образца примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Гранисетрон — 1 (около 7 мин); примесь D — около 0,4; примесь B — около 0,5; примесь A — около 0,7; примесь C — около 0,8.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками гранисетрона и примеси C должно быть не менее 3,5.
На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии (AS) пика гранисетрона должен быть не более 2,0.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси B умножают на 1,7.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси B не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
- площадь пика примеси C не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика примеси A не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%);
- площадь пика примеси D не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 105 °C в течение 4 ч.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 25 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца гранисетрона гидрохлорида и испытуемый раствор.
Содержание гранисетрона гидрохлорида C18H24N4O·HCl в субстанции в процентах в пересчете на сухое вещество (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика гранисетрона на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика гранисетрона на хроматограмме раствора стандартного образца гранисетрона гидрохлорида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца гранисетрона гидрохлорида, мг;
P — содержание гранисетрона гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце гранисетрона гидрохлорида, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.