ФС.2.1.0612. Фармакопейная статья. Клозапин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС 42-2803-99.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Клозапин | ФС.2.1.0612 |
|---|---|
| Клозапин | |
| Clozapinum | Взамен ФС 42-2803-99 |
 | |
| C18H19ClN4 [5786-21-0] | М.м. 326,82 |
11-(4-Метилпиперазин-1-ил)-8-хлор-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% клозапина C18H19ClN4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических соединений вещество.
Описание. Желтый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.
<*> Растворяется в уксусной кислоте разведенной 12%.
<*> Приводится для информации.
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клозапина.
Температура плавления. От 182 до 186 °C (ОФС «Температура плавления»).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 2,04 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение pH до 2,4 фосфорной кислотой разведенной 10%. Количественно переносят полученный раствора в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — метанол — буферный раствор 1:1:8.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор — ацетонитрил — метанол — 2:4:4.
Растворитель. Вода — метанол 20:80.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в 80 мл метанола и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое виалы стандартного образца клозапина для идентификации пиков (содержит примеси A, B, C и D) растворяют в 1,0 мл растворителя.
Примесь A: 8-хлор-5,10-дигидро-11H-дибензо[b,e][1,4]диазепин11-он [50892-62-1].
Примесь B: 11,11'-(пиперазин-1,4-диил)бис(8-хлор-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин) [263366-81-0].
Примесь C: 11-(пиперазин-1-ил)-8-хлор-5H-дибензо[b,e][1,4]диазепин [6104-71-8].
Примесь D: {2-[(2-амино-4-хлорфенил)амино]фенил}(4-метилпиперазин-1-ил)метанон [65514-71-8].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 4 | 100 | 0 |
| 4 — 24 | 100 \rightarrow 0 | 0 \rightarrow 100 |
| 24 — 29 | 0 | 100 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Клозапин — 1 (около 11 мин); примесь C — около 0,9; примесь D — около 1,1; примесь A — около 1,6; примесь B — около 1,7.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу клозапина для идентификации примесей.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками клозапина и примеси C должно быть не менее 2,5.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси D умножают на 2,7.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- площади пиков каждой из примесей B и D не должны превышать двукратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площади пика примеси C не должны превышать трехкратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика клозапина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 105 °C.
Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»). Помещают 0,6 г субстанции в мерную колбу вместимостью 15 мл, встряхивают в течение 5 мин с 15 мл воды, доводят объем раствора водой до метки и фильтруют. Для определения используют 5 мл полученного фильтрата разведенного водой до 10 мл.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,1 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 16,34 мг клозапина C18H19ClN4.
В плотно укупоренной упаковке.