ФС.2.1.0599. Фармакопейная статья. Каберголин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Каберголин	ФС.2.1.0599
Каберголин
Cabergolinum	Вводится впервые

C26H37N5O2 [81409-90-7]	М.м. 451,60

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-[3-(Диметиламино)пропил]-N-(этилкарбамоил)-6-(проп-2-енил)эрголин- 8\beta -карбоксамид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% каберголина C26H37N5O2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в спирте 96%, очень мало растворим в гексане, практически нерастворим в воде.

<*> Мало растворим в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М.

---

<*> Приводится для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца каберголина.

Если спектры различаются, 50 мг испытуемой субстанции и 50 мг фармакопейного стандартного образца по отдельности растворяют в 1 мл спирта 96%, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика каберголина на хроматограмме раствора стандартного образца каберголина (раздел «Родственные примеси»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От -77 до -83 в пересчете на безводное вещество (0,2% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 6,8 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,0. Раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Триэтиламин — ацетонитрил — буферный раствор 2:160:840.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Суспендируют 50 мг субстанции в 10,0 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М и перемешивают в течение 15 мин. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученной суспензии, прибавляют 1,0 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора ПФ до метки, обрабатывают ультразвуком до растворения и охлаждают до комнатной температуры. В ходе реакции образуется продукт разложения каберголина (примесь A).

Примечание

Примесь A: (6aR,9R,10aR)-7-(проп-2-енил)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоновая кислота [81409-74-7].

Примесь B: (6aR,9R,10aR)-N9-[3-(диметиламино)пропил]-N4-этил-7-(проп-2-енил)-6a,7,8,9,10,10a-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-4,9(6H)-дикарбоксамид [166533-36-4].

Примесь C: (6aR,9R,10aR)-N9-[3-(диметиламино)пропил]-N4-этил-N9-(этилкарбамоил)-7-(проп-2-енил)-6a,7,8,9,10,10a-гексагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-4,9(6H)-дикарбоксамид [126554-50-5].

Примесь D: (6aR,9R,10aR)-N-[3-(диметиламино)пропил]-7-(проп-2-енил)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-карбоксамид [85329-86-8].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	4-кратное от времени удерживания пика каберголина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Каберголин — 1 (около 12 мин); примесь D — около 0,3; примесь B — около 0,6; примесь A — около 0,8; примесь C — около 2,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы: разрешение (RS) между пиками примеси A и каберголина должно быть не менее 3,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площади пиков каждой из примесей A и C не должны превышать 1,5 площадь пика каберголина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика каждой из примесей B и D не должна превышать 0,5 площади пика каберголина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика каберголина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырехкратную площадь пика каберголина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади пика каберголина на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями:

Раствор стандартного образца каберголина. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 30 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца каберголина, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца каберголина и испытуемый раствор.

Содержание каберголина C26H37N5O2 в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика каберголина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика каберголина на хроматограмме раствора стандартного образца каберголина;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца каберголина, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце каберголина, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте, при температуре от 2 °C до 8 °C, в плотно укупоренной упаковке.

---