ФС.2.1.0557. Фармакопейная статья. Рамиприл
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Рамиприл | ФС.2.1.0557 |
|---|---|
| Рамиприл | |
| Ramiprilum | Вводится впервые |
 | |
| C23H32N2O5 [87333-19-5] | М.м. 416,51 |
(2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-Оксо-4-фенил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота.
Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% рамиприла C23H32N2O5 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в метиленхлориде, легко растворим в метаноле, умеренно или мало растворим в воде.
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца рамиприла.
Удельное вращение. От +32,0 до +38,0 в пересчете на сухое вещество (1,0% раствор субстанции в смеси хлористоводородная кислота 25% — метанол 14:86, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси триэтиламин — вода 0,5:800, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 3,6 и прибавляют 200 мл ацетонитрила.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 2 г натрия перхлората в смеси триэтиламин — вода 0,5:300, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,6 и прибавляют 700 мл ацетонитрила.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФБ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФБ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают по 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, фармакопейного стандартного образца примеси B, фармакопейного стандартного образца примеси C и фармакопейного стандартного образца примеси D, растворяют в 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФБ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФБ до метки.
Примесь A: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-метокси-1-оксо-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [108313-11-7].
Примесь B: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-оксо-1-(пропан-2-илокси)-4-фенилбутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [295328-72-2].
Примесь C: (2S,3aS,6aS)-1-[(2S)-2-{[(2S)-1-оксо-4-циклогексил-1-этоксибутан-2-ил]амино}пропаноил]октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота [99742-35-5].
Примесь D: этил[(2S)-2-[(3S,5aS,8aS,9aS)-3-метил-1,4-диоксотетрагидро-2H-циклопента[4,5]пирроло[1,2-a]пиразин-2-ил]-4-фенилбутаноат] [108731-95-9].
| Колонка | 250 x 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 65 °C; |
| Скорость потока | 1,0 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 210 нм; |
| Объем пробы | 10 мкл. |
Уравновешивают подвижной фазой первого этапа градиента в течение не менее 35 мин. Если невозможно получить удовлетворительную базовую линию, изменяют количество триэтиламина.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Рамиприл — 1 (около 21 мин); примесь A — около 0,8; примесь B — около 1,3; примесь C — около 1,5; примесь D — около 1,7.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C и D используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси A и рамиприла должно быть не менее 3,0.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика рамиприла должно быть не менее 10,0.
На хроматограмме испытуемого раствора:
- фактор асимметрии пика (As) рамиприла должен быть не более 2,0;
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику рамиприла, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примеси площадь пика примеси C умножают на 2,4.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей A, B, C и D не должна превышать площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,2 площади пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать двукратную площадь пика рамиприла на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,2% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы в вакууме при температуре 60 °C.
Палладий. Не более 0,002%. Определение проводят методом атомно-абсорбционной спектрометрии (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).
Растворитель. Азотная кислота концентрированная — вода 0,3:99,7.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,2 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) палладия, растворяют в 9,0 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примечание - Для приготовления стандартного раствора допускается использование готового раствора стандартного образца палладия в азотной кислоте с аттестованным значением концентрации палладия.
Калибровочные растворы. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают по 2,0, 3,0 и 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем растворов растворителем до метки (концентрация палладия: 0,02, 0,03 и 0,05 мкг/мл соответственно). Растворы используют свежеприготовленными.
Раствор модификатора. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,150 г магния нитрата, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Холостой раствор. Растворитель.
| Источник излучения | лампа для определения палладия; |
|---|---|
| Атомизатор | электротермический; |
| Длина волны | 247,6 нм; |
| Объем пробы | 20 мкл +10 мкл раствора модификатора (для каждого раствора). |
Определяют поглощение холостого, калибровочных и испытуемого растворов. Для каждого раствора проводят не менее 3 измерений.
Строят калибровочную кривую, откладывая по оси ординат значения поглощения, а по оси абсцисс — концентрацию (мкг/мл). Определяют концентрацию палладия в испытуемом растворе по калибровочной кривой.
Содержание палладия в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{C \cdot 100 \cdot 100}{a} ,
где C — содержание палладия, определенное по калибровочному графику, мкг/мл;
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 25 мл метанола, прибавляют 25 мл воды и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,65 мг рамиприла C23H32N2O5.