ФС.2.1.0506. Фармакопейная статья. Микофенолата мофетил. Микофеноловая кислота
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Микофенолата мофетил | ФС.2.1.0506 |
|---|---|
| Микофеноловая кислота | |
| Mofetilis mycophenolas | Вводится впервые |
 | |
| C23H31NO7 [128794-94-5] | М.м. 433,49 |
[2-(Морфолин-4-ил)этил][(4E)-6-(4-гидрокси-7-метил-6-метокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еноат].
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% микофенолата мофетила в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в ацетоне, умеренно или мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца микофенолата мофетила.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика микофенолата мофетила на хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы (раздел «Родственные примеси»).
Температура плавления. От 94 до 98 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл спирта 96% должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Растворы микофенолата мофетила используют свежеприготовленными и защищают от света. Перед хроматографированием растворы выдерживают 15 мин при 10 °C.
Буферный раствор. К 600 мл воды прибавляют 2,0 мл триэтиламина, перемешивают, доводят значение pH фосфорной кислотой разведенной 10% до 5,3 и доводят объем раствора водой до 650 мл.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 350:650.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Раствор для проверки разрешающей способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают около 10 мг фармакопейного стандартного образца для идентификации пиков, содержащего примеси A, B, D, E, F, G и H, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Примесь A: [2-(морфолин-4-ил)этил] [(4E)-6-(4,6-дигидрокси-7-метил-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еноат] [1322681-36-6].
Примесь B: [2-(морфолин-4-ил)этил][(4E)-6-[(1RS)-4-гидрокси-7-метил-6-метокси-1-[2-(морфолин-2-ил)этокси]-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)]-4-метилгекс-4-еноат] [1094322-91-4].
Примесь D: [2-(морфолин-4-ил)этил][(4E)-6-(7-метил-4,6-диметокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еноат] [1322681-37-7].
Примесь E: метил[(4E)-6-(4-гидрокси-7-метил-6-метокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еноат] [31858-66-9].
Примесь F: [(4E)-6-(4-гидрокси-7-метил-6-метокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еновая кислота [24280-93-1].
Примесь G: 4-(2-{[(4E)-6-(4-гидрокси-7-метил-6-метокси-3-оксо-1,3-дигидро-2-бензофуран-5-ил)-4-метилгекс-4-еноил]окси}этил)морфолин-4-ий-4-олат [224052-51-1].
Примесь H: 7-гидрокси-4-метил-5-метокси-6-{2-[(2RS)-2-метил-5-оксооксолан-2-ил]этил}-2-бензофуран-1(3H)-он [26675-76-3].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разрешающей способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Микофенолата мофетил 1 (около 22 мин); примесь F — около 0,3; примесь A — около 0,4; примесь H — около 0,5; примесь G — около 0,6; примесь B — около 0,8; примесь D — около 1,2; примесь E — около 1,6.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разрешающей способности хроматографической системы, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу для идентификации пиков.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разрешающей способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей A и H должно быть не менее 2,0.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика микофенолата мофетила должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора сравнения:
- относительное стандартное отклонение площади пика микофенолата мофетила должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»).
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси B умножается на 2,1.
Допустимое содержание примесей:
- примеси A, D, E, G, H, любая другая примесь — не более 0,1%;
- примесь B — не более 0,2%;
- примесь F — не более 0,5%;
- суммарное содержание примесей — не более 0,7%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика микофенолата мофетила на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 43,35 мг микофенолата мофетила C23H31NO7.