ФС.2.1.0482. Фармакопейная статья. Тиоктовая кислота
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС 42-1918-94.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Тиоктовая кислота | ФС.2.1.0482 |
|---|---|
| Тиоктовая кислота | |
| Acidum thiocticum | Взамен ФС 42-1918-94 |
 | |
| C8H14O2S2 [1077-28-7] | М.м. 206,33 |
5-[(3RS)-1,2-Дитиолан-3-ил]пентановая кислота.
Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% тиоктовой кислоты C8H14O2S2 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Кристаллический порошок или кристаллы от светло-желтого до желтого цвета со слабым характерным запахом.
Растворимость. Легко растворим в спирте 96% и хлороформе, растворим в диметилформамиде, практически нерастворим в воде. При растворении в хлороформе допускается легкая опалесценция.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца тиоктовой кислоты (раздел «Количественное определение»).
3. Качественная реакция. К 10 мг субстанции прибавляют 1 мл спирта 96%, 0,5 мл натрия гидроксида раствора 0,5 М, 10 мг натрия боргидрида или цинковой пыли и нагревают в течение 10 мин при 40 °C. Охлаждают, в случае использования цинковой пыли фильтруют, прибавляют 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%, 0,2 мл калия феррицианида раствора 5% и 0,1 мл железа (III) хлорида раствора 3%; должно появиться синее окрашивание.
Температура плавления. От 58 до 63 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,5 г субстанции в 10 мл натрия гидроксида раствора 0,5 М должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
1. Примесь B. Определение проводят методом ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Все растворы защищают от света.
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля.
Подвижная фаза (ПФ). Аммиака раствор концентрированный 25% — вода — этилацетат — пропанол 5:10:40:40.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,2 г субстанции, растворяют в диметилформамиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор. Растворяют 20 мг фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты, содержащей примесь B ( \alpha -гидро- \omega -гидроксиполи[сульфандиил(3-сульфанил-8-оксооктан-1,8-диил)]), в 1,0 мл диметилформамида (1% раствор примеси B).
На линию старта пластинки наносят 5 мкл (100 мкг) испытуемого раствора и 5 мкл (1 мкг) стандартного раствора. Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат при температуре 50 °C в течение 20 мин, помещают в камеру, насыщенную парами йода, на 30 мин или до появления зон адсорбции и просматривают в видимом свете.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора должны обнаруживаться 2 разделенные зоны адсорбции примеси B с Rf 0,0 и тиоктовой кислоты с Rf около 0,3.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора зона адсорбции, находящаяся на уровне зоны адсорбции примеси B, по совокупности величины и интенсивности окраски не должна превышать зону адсорбции примеси B на хроматограмме стандартного раствора (не более 1,0%).
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы, содержащие тиоктовую кислоту, защищают от света.
Буферный раствор. Растворяют 0,7 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор — метанол 80:410:510.
Растворитель. Растворяют 0,7 г калия дигидрофосфата в 500 мл воды, доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,6. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Срок годности раствора — 24 ч.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты для проверки пригодности системы, содержащего примесь A (5-[(4RS)-1,2,3-тритиан-4-ил]пентановая кислота [1204245-29-3]), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Срок годности раствора — 4 ч.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Тиоктовая кислота — 1 (около 6 мин); примесь A — около 2,2.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика тиоктовой кислоты должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками тиоктовой кислоты и примеси A должно быть не менее 6,0.
На хроматограмме раствора сравнения:
- фактор асимметрии пика (AS) тиоктовой кислоты должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика тиоктовой кислоты должно быть не более 5,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику тиоктовой кислоты, должна составлять не менее 1500 теоретических тарелок.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на 0,6.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Меркаптопримеси. Растворяют 0,5 г субстанции в 50 мл спирта 96%, прибавляют 15 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и титруют 0,1 М раствором йода до появления сине-фиолетового окрашивания (индикатор — 5 мл крахмала раствора 1%). На титрование должно расходоваться не более 0,5 мл 0,1 М раствора йода.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,2% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции в вакууме до постоянной массы при температуре 40 °C.
Хлориды. Не более 0,04% (ОФС «Хлориды»). Растворяют 50 мг субстанции в 10 мл спирта 96%.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,29 ЕЭ на 1 мг тиоктовой кислоты (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания испытуемый раствор готовят одним из следующих способов:
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Коррекцию pH испытуемого раствора осуществляют с помощью буферных растворов.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография») в условиях испытания «Родственные примеси. Другие примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца тиоктовой кислоты. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор хранят не более суток.
Хроматографируют раствор стандартного образца тиоктовой кислоты и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца тиоктовой кислоты:
- фактор асимметрии пика (AS) тиоктовой кислоты должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика тиоктовой кислоты должно быть не более 2,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику тиоктовой кислоты, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
Содержание тиоктовой кислоты C8H14O2S2 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика тиоктовой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца тиоктовой кислоты;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца тиоктовой кислоты, мг;
W — потеря в массе при высушивании субстанции, %;
P — содержание тиоктовой кислоты в фармакопейном стандартном образце тиоктовой кислоты, %.