ФС.2.1.0453. Фармакопейная статья. Мебендазол

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Мебендазол	ФС.2.1.0453
Мебендазол
Mebendazolum	Вводится впервые

C16H13N3O3 [31431-39-7]	М.м. 295,29

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Метил[N-(5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)карбамат].

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% мебендазола C16H13N3O3 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в муравьиной кислоте, очень мало растворим в ацетоне и хлороформе, практически нерастворим в воде и спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца мебендазола.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл муравьиной кислоты безводной и доводят объем раствора 2-пропанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора 2-пропанолом до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 190 до 380 нм должен иметь максимум при 312 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Удельный показатель поглощения. От 485 до 505 при длине волны 312 нм в пересчете на сухое вещество (0,001% раствор субстанции, полученный в испытании «Подлинность. Спектрофотометрия», ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза А (ПФА). Аммония ацетата раствор 0,75%.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Диметилформамид.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца мебендазола. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца мебендазола, прибавляют 40 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца мебендазола и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца мебендазола, содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G, для проверки пригодности хроматографической системы, растворяют в растворителе, обрабатывают ультразвуком в течение 10 мин и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца мебендазола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (2-Амино-1H-бензимидазол-5-ил)(фенил)метанон [52329-60-9].

Примесь B: 5-Бензоил-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он [21472-33-3].

Примесь C: (2-Амино-1-метил-1H-бензимидазол-5-ил)(фенил)метанон [66066-76-0].

Примесь D: Метил[N-(5-бензоил-1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)карбамат] [132119-11-0].

Примесь E: Этил[N-(5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)карбамат] [31430-19-0].

Примесь F: Метил{N-[5-(4-метилбензоил)-1H-бензимидазол-2-ил]карбамат} [31545-31-0].

Примесь G: N,N'-Бис(5-бензоил-1H-бензимидазол-2-ил)мочевина [129165-82-8].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 250 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 15	80 \rightarrow 70	20 \rightarrow 30
15 — 20	70 \rightarrow 10	30 \rightarrow 90
20 — 25	10	90
25 — 26	10 \rightarrow 80	90 \rightarrow 20
26 — 30	80	20

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, раствор стандартного образца мебендазола и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Мебендазол — 1 (около 13 мин); примесь A — около 0,4; примесь B — около 0,5; примесь C — около 0,67; примесь D — около 1,1; примесь E — около 1,3; примесь F — около 1,4; примесь G — около 1,6.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D, E, F и G используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (R) между пиками мебендазола и примеси D должно быть не менее 3,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси G умножают на 1,41.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси G не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D, E и F не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,4 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать четырехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X_{i} = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 10 \cdot P \cdot 1 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 200 \cdot 20 \cdot 1} ,

где S1 — площадь пика каждой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика каждой примеси на хроматограмме раствора сравнения;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца мебендазола, мг;

P — содержание мебендазола в фармакопейном стандартном образце мебендазола, %.

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца мебендазола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца мебендазола, полученного в испытании «Родственные примеси», и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца мебендазола и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца мебендазола фактор асимметрии пика (As) мебендазола должен быть не более 2,0.

Содержание мебендазола C16H13N3O3 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 10 \cdot 50 \cdot P \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 10 \cdot 1 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика мебендазола на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика мебендазола на хроматограмме раствора стандартного образца мебендазола;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца мебендазола, мг;

P — содержание мебендазола в фармакопейном стандартном образце мебендазола, %;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте, в герметично укупоренной упаковке.

---