ФС.2.1.0452. Фармакопейная статья. Маннитол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ВФС 42-3421-99.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Маннитол | ФС.2.1.0452 |
|---|---|
| Маннитол | |
| Mannitolum | Взамен ВФС 42-3421-99 |
 | |
| C6H14O6 [69-65-8] | М.м. 182,17 |
Содержит не менее 97,0% и не более 102,0% маннитола C6H14O6 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
<*> Проявляет полиморфизм.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим в воде, очень мало растворим или практически нерастворим в спирте 96%.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца маннитола.
Если спектры различаются, 25 мг субстанции и фармакопейного стандартного образца маннитола по отдельности растворяют без нагревания в 0,25 мл воды; раствор должен быть прозрачным. Полученный раствор выпаривают при 100 °C в течение 1 ч, затем постепенно применяют вакуум до получения сухих остатков, которые представляют собой не липкий, белый или слегка желтоватый порошок. Записывают спектры сухих остатков.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика маннитола на хроматограмме раствора стандартного образца маннитола (раздел «Количественное определение»).
Температура плавления. От 165 до 170 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Удельное вращение. От +23 до +25 в пересчете на сухое вещество (ОФС «Оптическое вращение»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2,0 г субстанции и 2,6 г натрия тетрабората, растворяют в 20 мл воды при температуре 30 °C, встряхивают в течение 15 — 30 мин без последующего нагревания и доводят объем раствора водой до метки.
Прозрачность раствора. Раствор 5,0 г субстанции в 50,0 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Кислотность или щелочность. Около 10,0 г субстанции растворяют в 120,0 мл воды, свободной от углерода диоксида, нейтрализованной по фенолфталеину 0,02 М раствором натрия гидроксида. Для изменения окраски раствора на розовую должно потребоваться не более 0,2 мл 0,02 М раствора натрия гидроксида.
Электропроводность. Не более 20 мкСм·см-1 (ОФС «Электропроводность»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20,0 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде, свободной от углерода диоксида, нагревая при температуре 40 — 50 °C, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Измеряют электропроводность полученного раствора при постоянном перемешивании.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г (точная навеска) субстанции и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,25 г маннитола и 0,25 г сорбита (примесь A) и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для идентификации пиков. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г мальтита (примесь B) и 0,1 г изомальтита (примесь C) и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Примесь A (сорбит): D-Глюцит [50-70-4].
Примесь B (мальтит): 4-O-( \alpha -D-Глюкопиранозил)-D-глюцит [585-88-6].
Примесь C (изомальтит): 6-O-( \alpha -D-Глюкопиранозил)-D-глюцит-1-O-( \alpha -D-глюкопиранозил)-D-маннит [64519-82-0].
Хроматографируют раствор для идентификации пиков, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения Б, раствор сравнения А и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Маннитол — 1 (около 20 мин); примесь C (первый пик) — около 0,6; примесь B — около 0,7; примесь C (второй пик) — около 0,73; примесь A — около 1,2. Может наблюдаться слияние пика примеси B и второго пика примеси C.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками маннитола и примеси A должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание примесей:
- площадь пика примеси A не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 2,0%);
- суммарная площадь пиков примесей B и C не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 2,0%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (не более 0,1%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения А (не более 2,0%).
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,05%).
Восстанавливающие сахара. Не более 0,1% в пересчете на глюкозу.
К 7,0 г субстанции прибавляют 13 мл воды, 40 мл медно-тартратного реактива, осторожно кипятят в течение 3 мин и выдерживают 2 мин до образования осадка. Раствор фильтруют через фильтр из сплавленного стекла с размером пор от 4 до 10 мкм. Полученный осадок промывают водой, нагретой до температуры от 50 до 60 °C, до исчезновения щелочной реакции среды и фильтруют смывы через тот же фильтр. Полученный осадок немедленно растворяют в 20 мл железа(III) сульфата раствора в серной кислоте 5%, фильтруют через тот же фильтр и промывают фильтр 20 мл воды. Полученные смывы объединяют с фильтратом, нагревают до температуры от 78 до 82 °C и титруют 0,02 М раствором калия перманганата, до изменения окраски с зеленой на розовую, сохраняющуюся не менее 10 с.
Должно потребоваться не более 3,2 мл 0,02 М раствора калия перманганата.
Никель. В соответствии с ОФС «Никель в полиолах».
Испытуемый раствор. В мерной колбе вместимостью 100 мл суспендируют 10,0 г субстанции с 30,0 мл уксусной кислоты разведенной 12% и доводят объем раствора водой до метки.
Примечание - Перед каждым измерением промывают водой и устанавливают нулевую точку на приборе.
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Сушат 1,0 г (точная навеска) субстанции при температуре 105 °C в течение 4 ч.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,0005%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
<**> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 75 мг субстанции в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9% на мышь.
<**> Бактериальные эндотоксины. В соответствии с ОФС «Бактериальные эндотоксины».
<**> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения. Испытанию на аномальную токсичность подлежит субстанция, полученная из растительного сырья.
Для растворов для парентерального применения с концентрацией маннитола:
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца маннитола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,5 г (точная навеска) фармакопейного стандартного образца маннитола и доводят объем раствора водой до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца маннитола и испытуемый раствор.
Содержание маннитола C6H14O6 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика маннитола на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика маннитола на хроматограмме раствора стандартного образца маннитола;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца маннитола, мг;
W — потеря в массе при высушивании, %;
P — содержание маннитола в фармакопейном стандартном образце маннитола, %.
Не требует специальных условий хранения.