ФС.2.1.0448. Фармакопейная статья. Линкомицина гидрохлорид моногидрат. Линкомицин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС 42-2223-92.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Линкомицина гидрохлорид моногидрат | ФС.2.1.0448 |
|---|---|
| Линкомицин | |
| Lincomycini hydrochloridum monohydricus | Взамен ФС 42-2223-92 |
 | |
| C18H34N2O6S·HCl·H2O | М.м. 461,0 М.м. 443,0 (безводный) |
| [7179-49-9] | |
(2S,4R)-1-Метил-4-пропил-N-[1,6,8-тридезокси-1-(метилсульфанил)-D-эритро- \alpha -D-галакто-октопираноз-6-ил]пирролидин-2-карбоксамида гидрохлорид моногидрат.
Представляет собой смесь антибиотиков, продуцируемых штаммами Streptomyces lincolnensis var. lincolnensis или полученных другим способом.
Содержит не менее 96,0% и не более 102,0% линкомицина гидрохлорида C18H34N2O6S·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Очень легко растворим в воде, мало растворим в спирте 96%, очень мало растворим в ацетоне.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца линкомицина гидрохлорида.
2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Удельное вращение. От +135° до +150° в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (4% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 2 г субстанции в 20 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдержать сравнение с эталоном Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 3,5 до 5,5 (раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. Растворяют 34 г фосфорной кислоты концентрированной в 900 мл воды и доводят значение pH аммиака раствором концентрированным 25% до 6,10. Количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Метанол — ацетонитрил — буферный раствор 80:170:750.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца линкомицина гидрохлорида (А). В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца линкомицина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца линкомицина гидрохлорида (Б). В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (А) и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В). В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (Б) и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца линкомицина гидрохлорида для проверки пригодности системы (содержит примеси A, B и C) в 2 мл ПФ.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (Б) и доводят объем раствора ПФ до метки.
Линкомицин B: (2S,4R)-1-метил-N-[1,6,8-тридезокси-1-(метилсульфанил)-D-эритро- \alpha -D-галакто-октопираноз-6-ил]-4-этилпирролидин-2-карбоксамид [2520-24-3].
Примесь A: (2R,4R)-1-метил-4-пропил-N-[1,6,8-тридезокси-1-(метилсульфанил)-D-эритро- \alpha -D-галакто-октопираноз-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид.
Примесь B: (2S,4EZ)-1-метил-4-пропилиден-N-[1,6,8-тридезокси-1-(метилсульфанил)-D-эритро- \alpha -D-галакто-октопираноз-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид [37744-65-3].
Примесь C: (2S,4R)-4-пропил-N-[1,6,8-тридезокси-1-(метилсульфанил)-D-эритро- \alpha -D-галакто-октопираноз-6-ил]пирролидин-2-карбоксамид [2256-16-8].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В), раствор стандартного образца линкомицина гидрохлорида (Б) и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Линкомицин — 1 (около 10 мин); примесь C — около 0,4; линкомицин B — около 0,5; примесь A — около 0,7; примесь B — около 1,2 (первый пик) и около 1,3 (второй пик).
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиком линкомицина и первым пиком примеси B должно быть не менее 1,8.
На хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В):
- фактор асимметрии пика (AS) линкомицина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика линкомицина должно быть не более 5,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику линкомицина, должна составлять не менее 2500 теоретических тарелок.
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика линкомицина должно быть не менее 10.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать пятикратную площадь пика линкомицина на хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В) (не более 0,5%);
- сумма площадей пиков примеси B не должна превышать пятикратную площадь пика линкомицина на хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В) (не более 0,5%);
- площадь пика примеси C не должна превышать двукратную площадь пика линкомицина на хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В) (не более 0,2%);
- площадь пика единичной неидентифицированной примеси не должна превышать площадь пика линкомицина на хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В) (не более 0,10%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать площадь пика линкомицина на хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (Б) (не более 2,0%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика линкомицина на хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (В) (менее 0,05%).
Линкомицин В. Не более 5,0%. Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».
Содержание линкомицина В в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot 100}{S_{1} + S_{2}} ,
где S1 — площадь пика линкомицина В на хроматограмме испытуемого раствора;
S2 — площадь пика линкомицина на хроматограмме испытуемого раствора.
Вода. От 3,1% до 4,6% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,5% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,0005%. ОФС «Тяжелые металлы» (метод 6) в зольном остатке, полученном после сжигания 2,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 2 мг линкомицина в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9% на мышь, внутривенно. Срок наблюдения — 48 ч.
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 0,50 ЕЭ на 1 мг линкомицина гидрохлорида (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси».
Хроматографируют раствор стандартного образца линкомицина гидрохлорида (А) и испытуемый раствор.
Содержание линкомицина гидрохлорида C18H34N2O6S·HCl в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика линкомицина на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика линкомицина на хроматограмме раствора стандартного образца линкомицина гидрохлорида (А);
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца линкомицина гидрохлорида, мг;
P — содержание линкомицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце линкомицина гидрохлорида, %;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.
В герметично укупоренной упаковке.