ФС.2.1.0446. Фармакопейная статья. Лефлуномид
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Лефлуномид | ФС.2.1.0446 |
|---|---|
| Лефлуномид | |
| Leflunomidum | Вводится впервые |
 | |
| C12H9F3N2O2 [75706-12-6] | М.м. 270,21 |
5-Метил-N-[4-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид.
Содержит не менее 97,0% и не более 103,0% лефлуномида C12H9F3N2O2 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
<*> Проявляет полиморфизм.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим в метаноле, растворим в спирте 96%, умеренно растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца лефлуномида. Субстанцию и фармакопейный стандартный образец предварительно высушивают при температуре 130 °C в течение 10 мин.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика лефлуномида на хроматограмме раствора стандартного образца лефлуномида (раздел «Количественное определение»).
Температура плавления. От 164 до 168 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все испытания выполняют в месте, защищенном от прямого света, используя свежеприготовленные растворы.
Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 5 мл триэтиламина, растворяют в 650 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой до 3,4.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 350:650.
Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФ до метки.
Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 125 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 12,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца лефлуномида для идентификации пиков, содержащего примеси B и C, растворяют в 2 мл ПФ при обработке ультразвуком в течение 10 мин.
Примесь A: 4-(Трифторметил)анилин [455-14-1].
Примесь B: (2Z)-3-Гидрокси-N-[4-(трифторметил)фенил]-2-цианобут-3-енамид [163451-81-8].
Примесь C: 5-Метил-N-[3-(трифторметил)фенил]-1,2-оксазол-4-карбоксамид [61643-23-0].
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор стандартного образца примеси A, раствор сравнения, испытуемый раствор А и испытуемый раствор Б.
Относительное время удерживания соединений. Лефлуномид — 1 (около 25 мин); примесь B — около 0,2; примесь A — около 0,4; примесь C — около 0,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу лефлуномида и хроматограмму раствора для проверки пригодности системы для идентификации пиков примесей B и C.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси C и лефлуномидом должно быть не менее 3,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора А:
- площадь пика примеси B не должна превышать трехкратную площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей, кроме примеси B, не должна превышать двукратную площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).
На хроматограмме испытуемого раствора Б. Площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора стандартного образца примеси A (не более 0,01%).
На хроматограмме испытуемого раствора А не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика лефлуномида на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают (в вакууме) до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °C.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца лефлуномида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца лефлуномида, растворяют в 5 мл ацетонитрила и доводят объем раствора ПФ до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца лефлуномида и испытуемый раствор А.
Содержание лефлуномида C12H9F3N2O2 в субстанции в пересчете на сухое вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика лефлуномида на хроматограмме испытуемого раствора А;
S0 — площадь пика лефлуномида на хроматограмме раствора стандартного образца лефлуномида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца лефлуномида, мг;
P — содержание лефлуномида в фармакопейном стандартном образце лефлуномида, %;
W — потеря в массе при высушивании, %.