ФС.2.1.0436. Фармакопейная статья. Кетотифена фумарат. Кетотифен
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Кетотифена фумарат | ФС.2.1.0436 |
|---|---|
| Кетотифен | |
| Ketotifeni fumaras | Вводится впервые |
 | |
| C19H19NOS·C4H4O4 [34580-14-8] | М.м. 425,50 |
4-(1-Метилпиперидин-4-илиден)-4,9-дигидро-10H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен-10-он(2E)-бут-2-ендиоат.
Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% кетотифена фумарата C19H19NOS·C4H4O4 в пересчете на сухое вещество.
Описание. От белого до коричневато-желтого цвета мелкокристаллический порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в гептане.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца кетотифена фумарата.
2. ТСХ (ОФС «Тонкослойная хроматография»).
Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254, 2 — 10 мкм, на алюминиевой подложке.
Предварительная подготовка пластинки. Пластинку помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет 100% длины пластинки, ее выдерживают в течение 10 мин, вынимают и сушат на воздухе в течение 15 мин. Подготовку пластинки проводят непосредственно перед использованием.
Подвижная фаза (ПФ). Вода — муравьиная кислота безводная — диизопропиловый эфир 3:7:90.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца фумаровой кислоты. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 11 мг фармакопейного стандартного образца фумаровой кислоты, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
На линию старта пластинки наносят по 5 мкл испытуемого раствора (20 мкг) и раствора стандартного образца фумаровой кислоты (5,5 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей в потоке теплого воздуха и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм. Затем пластинку слегка опрыскивают калия перманганата раствором 0,5% в серной кислоты растворе 1,4% (о/о) и просматривают сквозь стеклянную подложку при дневном освещении.
Результат. Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и окраске должна соответствовать зоне адсорбции фумаровой кислоты на хроматограмме раствора стандартного образца фумаровой кислоты.
Температура плавления. От 190 до 196 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл метанола должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y4, BY4 или B4 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.
Подвижная фаза А (ПФА). Триэтиламин — вода 0,35:1000.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Триэтиламин — метанол 0,35:1000.
Растворитель. Метанол — вода 50:50.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 30 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В 1,0 мл полученного раствора растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца примеси G, при необходимости обрабатывая ультразвуком, и охлаждают до комнатной температуры.
Раствор для идентификации пика примеси A. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца кетотифена для идентификации пика, содержащего примесь A, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: 4-(4H-бензо[4,5]циклогепта[1,2-b]тиофен-4-илиден)-1-метилпиперидин [4673-38-5].
Примесь G: 4-(1-метилпиперидин-4-илиден)-4H-бензо[4,5]циклогепта[ 1,2-b]тиофен-9,10-дион [43076-16-0].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 12 | 40 | 60 |
| 12 — 20 | 40 \rightarrow 10 | 60 \rightarrow 90 |
| 20 — 25 | 10 | 90 |
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пика примеси A, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Кетотифен — 1 (около 11 мин); фумаровая кислота — около 0,1; примесь G — около 0,8; примесь A — около 1,9.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для идентификации пика примеси A и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу кетотифена для идентификации пика. Для идентификации пика примеси G используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу примеси G.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси G и кетотифена должно быть не менее 1,5.
Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси G умножают на 1,4.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна более чем в 2 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика примеси G не должна превышать 1,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).
Не учитывают пик фумаровой кислоты и пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в смеси 30 мл уксусного ангидрида и 30 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,55 мг кетотифена фумарата C19H19NOS·C4H4O4.
В герметично укупоренной упаковке.