ФС.2.1.0419. Фармакопейная статья. Дорипенем моногидрат. Дорипенем

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Дорипенем моногидрат	ФС.2.1.0419
Дорипенем
Doripenemum monohydricum	Вводится впервые

C15H24N4O6S2·H2O [364622-82-2]	М.м. 438,52

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-Гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-3-({(3S,5S)-5-[(сульфамоиламино)метил]пирролидин-3-ил}сульфанил)-1-азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота моногидрат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% дорипенема C15H24N4O6S2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым или коричневатым оттенком порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в этаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца дорипенема моногидрата.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика дорипенема на хроматограмме раствора стандартного образца дорипенема (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +30,0 до +40,0 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y4 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH раствора. От 4,5 до 6,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,04 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор дикалия гидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,61 г дикалия гидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Буферный раствор. Доводят значение pH калия дигидрофосфата раствором дикалия гидрофосфатом до 5,65.

Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — буферный раствор 30:970.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — буферный раствор 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца дорипенема моногидрата А. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают около 25 мг фармакопейного стандартного образца дорипенема моногидрата и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор стандартного образца дорипенема моногидрата Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 4 мл раствора стандартного образца дорипенема моногидрата (А) и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора стандартного образца дорипенема моногидрата Б и доводят объем водой до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 230 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 15	100	0
15 — 45	100 \rightarrow 50	0 \rightarrow 50
45 — 50	50 \rightarrow 0	50 \rightarrow 100
50 — 55	0	100
55 — 60	0 \rightarrow 100	100 \rightarrow 0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца дорипенема моногидрата Б и испытуемый раствор.

<*> Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения:

• фактор асимметрии пика (AS) дорипенема должен быть не более 1,3;
• относительное стандартное отклонение площади пика дорипенема должно быть не более 5,0% (6 введений).

---

<*> Проверка разделительной способности должна быть приведена в нормативной документации производителя.

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 10 \cdot 4 \cdot 4}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 200 \cdot 20 \cdot 50} ,

где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика дорипенема на хроматограмме раствора стандартного образца дорипенема моногидрата (Б);

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца дорипенема моногидрата, мг;

P — содержание дорипенема в фармакопейном стандартном образце дорипенема моногидрата, %.

Допустимое содержание примесей:

• любая другая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 1,0%.

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02%).

Вода. От 3,9% до 5,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,2% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 6,0 мг дорипенема в 0,5 мл натрия хлорида раствора 0,9% на мышь, внутривенно. Срок наблюдения — 48 ч.

Бактериальные эндотоксины. Не более 0,35 ЕЭ на 1 мг дорипенема (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).

Стерильность. Субстанция должна быть стерильной (ОФС «Стерильность»).

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 90 мл калия дигидрофосфата раствора 0,02 М и доводят значение pH дикалия гидрофосфата раствором 0,02 М до 5,65, переносят 100 мл полученного раствора в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза. Ацетонитрил — буферный раствор 30:970.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	подбирают таким образом, чтобы время удерживания дорипенема составляло около 15 мин;
Детектор	спектрофотометрический, 300 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Хроматографируют раствор стандартного образца дорипенема моногидрата А (раздел «Родственные примеси») и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца дорипенема моногидрата А:

• фактор асимметрии пика (AS) дорипенема должен быть не более 1,3;
• относительное стандартное отклонение площади пика дорипенема должно быть не более 1,0% (6 введений).

Содержание дорипенема C15H24N4O6S2 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 200 \cdot 100 \cdot 420,5}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 200 \cdot (100 - W) \cdot 438,5} ,

где S1 — площадь пика дорипенема на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика дорипенема на хроматограмме раствора стандартного образца дорипенема моногидрата (А);

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца дорипенема моногидрата, мг;

P — содержание дорипенема в фармакопейном стандартном образце дорипенема моногидрата, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

420,5 — молекулярная масса дорипенема;

438,5 — молекулярная масса дорипенема моногидрата.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 °C.

---