ФС.2.1.0417. Фармакопейная статья. Доксорубицина гидрохлорид. Доксорубицин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС 42-3369-97.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Доксорубицина гидрохлорид | ФС.2.1.0417 |
|---|---|
| Доксорубицин | |
| Doxorubicini hydrochloridum | Взамен ФС 42-3369-97 |
 | |
| C27H29NO11·HCl [25316-40-9] | М.м. 580,0 |
(8S,10S)-10-[(3-Амино-2,3,6-тридезокси- \alpha -L-ликсо-гексопиранозил)окси]-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-диона гидрохлорид.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% доксорубицина гидрохлорида C27H29NO11·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. От красного до красно-оранжевого цвета кристаллический порошок.
<*> Гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Растворим или умеренно растворим в воде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в хлороформе.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения соответствует спектру фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида.
2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Прозрачность раствора. Раствор 20 мг субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
pH раствора. От 3,8 до 6,5 (0,5% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы, содержащие доксорубицина гидрохлорид и эпирубицина гидрохлорид используют свежеприготовленными.
Раствор натрия лаурилсульфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 2,88 г натрия лаурилсульфата, растворяют в воде, прибавляют 1,34 мл фосфорной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — раствор натрия лаурилсульфата 500:500.
Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца доксорубицина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и 10 мг фармакопейного стандартного образца эпирубицина гидрохлорида, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Примесь A (даунорубицин): (8S,10S)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси- \alpha -L-ликсо-гексопиранозил)окси]-8-ацетил-6,8,11-тригидрокси-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион [20830-81-3].
Примесь D: (8S,10S)-6,8,10,11-тетрагидрокси-8-(гидроксиацетил)-1-метокси-7,8,9,10-тетрагидротетрацен-5,12-дион [24385-10-2].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.
Относительное время удерживания соединений. Доксорубицин — 1 (около 8 мин); примесь D — около 0,5; эпирубицин — около 1,3; примесь A — около — 1,8.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика доксорубицина должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками доксорубицина и эпирубицина должно быть не менее 2,0.
Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 10 \cdot 5 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100 \cdot 20} ,
где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора А;
S0 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме раствора сравнения;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, мг;
P — содержание доксорубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце доксорубицина гидрохлорида, %.
Допустимое содержание примесей:
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 4,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола» с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Аномальная токсичность. Субстанция должна быть нетоксичной (ОФС «Аномальная токсичность»). Тест-доза — 0,1 мг доксорубицина в 0,5 мл воды для инъекций на мышь внутривенно. Срок наблюдения — 10 суток.
Бактериальные эндотоксины. Не более 0,6 ЕЭ на 1 мг доксорубицина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
Испытание на депрессорные вещества. Субстанция не должна обладать депрессорным действием (ОФС «Испытание на депрессорные вещества»). Тест-доза — 1,5 мг субстанции в 0,2 мл натрия хлорида раствора 0,9% на 1 кг массы животного.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Хроматографируют раствор стандартного образца доксорубицина гидрохлорида и испытуемый раствор Б.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца доксорубицина гидрохлорида:
- фактор асимметрии пика (AS) доксорубицина должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика доксорубицина должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание доксорубицина гидрохлорида C27H29NO11·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество рассчитывают по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 100 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика доксорубицина на хроматограмме испытуемого раствора Б;
S0 — площадь пика доксорубицина на хроматограмме раствора стандартного образца доксорубицина гидрохлорида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца доксорубицина гидрохлорида, мг;
P — содержание доксорубицина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце доксорубицина гидрохлорида, %;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.
В герметично укупоренной упаковке.