ОФС.1.2.4.0008.18. Общая фармакопейная статья. Испытание на депрессорные вещества

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том I»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["Государственная фармакопея Российской Федерации. XII..."]:::doc
  click n0 "https://bukva.ai/docs/gf-xii" "Государственная фармакопея Российской Федерации. XII издание. Часть 1"
  n1["ОФС.1.2.4.0008.15"]:::rst
  n2["ОФС.1.2.4.0008.18"]:::rst
  click n2 "https://bukva.ai/docs/prikaz-ofs-1-2-4-0008-18" "ОФС.1.2.4.0008.18. Общая фармакопейная статья. Испытание на депрессорные вещества (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n3["ОФС.1.1.1.0020"]:::doc
  click n3 "https://bukva.ai/docs/ofs-1-1-1-0020" "ОФС.1.1.1.0020. Общая фармакопейная статья. Испытание на депрессорные вещества (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 11.04.2025 N 188)"
  n2 --> n3
  n1 --> n2
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на определение веществ депрессорного действия in vivo в инъекционных препаратах для внутрисосудистого введения и фармацевтических субстанциях, из которых их производят.

Испытание проводят на наркотизированных здоровых кошках любого пола массой не менее 2 кг. Самки не должны быть беременными или лактирующими. За 24 ч до испытания животное лишают корма, но оставляют свободный доступ к воде. Анестезию проводят с использованием любого средства для наркоза, позволяющего поддерживать стабильное артериальное давление, например хлоралозы и уретана или их смесь. У животного поддерживают температуру тела в физиологических пределах.

Кошку фиксируют в станке в положении лежа на спине. Отпрепаровывают сонную артерию, в которую вставляют канюлю, заполненную раствором, предупреждающим свертывание крови, и присоединяют ее к системе, обеспечивающей постоянную регистрацию артериального давления. В бедренную вену вставляют иглу или катетер, наполненную антикоагулянтом. Через них вводят раствор гистамина дигидрохлорида (раствор сравнения) и испытуемый образец. Для предупреждения свертывания крови применяют раствор гепарина, содержащий 50 ЕД в 1 мл раствора натрия хлорида с концентрацией 9 г/л или 25% раствор магния сульфата.

В качестве раствора сравнения используют растворы гистамина дигидрохлорида ч. или ч.д.а. разной концентрации, в пересчете на гистамин-основание (коэффициент пересчета с гистамина дигидрохлорида на гистамин-основание равен 0,6038).

Определение депрессорных веществ возможно одним из двух вариантов.

Вариант 1

Для приготовления растворов сравнения и лекарственных средств используют в основном, 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций или воду для инъекций. Концентрация растворов сравнения в пересчете на гистамин-основание должна составлять 0,5 мкг/мл (раствор 1) и 1,0 мкг/мл (раствор 2).

Введение растворов на протяжении всего испытания проводят со скоростью 0,1 мл в секунду.

В начале испытания проверяют чувствительность животного к гистамину. Для этого в вену последовательно вводят раствор 1 и раствор 2 в объеме 0,2 мл на 1 кг массы тела кошки. Животных, у которых при введении раствора 2 величина артериального давления снизится менее чем на 20 мм рт. ст., из испытания исключают. Раствор 1 вводят дважды, чтобы подтвердить стабильность реакции артериального давления кошки.

После восстановления артериального давления кошке однократно вводят раствор испытуемого образца, в объеме и концентрации, которые указаны в частной статье.

Интервал между введением испытуемых образцов должен быть не менее чем 5 минут, если в частной статье не указано иное.

При анализе на одном животном двух и более испытуемых образцов перед каждой инъекцией лекарственного средства, необходимо проверять величину снижения артериального давления на введение раствора 1. В случае значительного уменьшения реакции артериального давления на введение раствора 1 по сравнению с величиной, полученной после его введения в начале испытания, необходимо вновь проверить чувствительность животного к действию раствора 2. Если снижение артериального давления составляет не менее 20 мм рт. ст., продолжают проводить испытание в соответствии с указанными выше требованиями.

Испытуемый образец в исследуемой тест-дозе считают выдержавшим испытание, если за период введения раствора и последующих 60 с снижение артериального давления не превышает реакцию на введение раствора 1.

Вариант 2 (в соответствии с Европейской фармакопеей)

Перед проведением испытания готовят раствор испытуемого образца. Испытуемый образец растворяют или разводят в растворе натрия хлорида с концентрацией 9 г/л или в другом растворителе, указанном в частной статье, и взятом в количестве, достаточном для получения необходимой концентрации.

Для определения чувствительности кошки к гистамину готовят растворы сравнения с концентрацией 0,1 мкг/мл (раствор 1) и 0,15 мкг/мл (раствор 2). Затем животному через равные промежутки времени вводят раствор 1 и раствор 2 в дозах 0,1 мкг/1,0 мл и 0,15 мкг/1,0 мл гистамина на килограмм массы тела соответственно. Введение раствора 1 повторяют не менее трех раз. Вторую и последующие инъекции данного раствора проводят не ранее, чем через одну минуту после того, как артериальное давление вернется к уровню, наблюдавшемуся перед предыдущей инъекцией. Животное используют в испытании в случае, если при повторных введениях раствора 1 регистрируют близкие значения снижения артериального давления, а при введении раствора 2 — более выраженную реакцию.

Перед инъекцией испытуемого образца вводят раствор сравнения 1 в объеме 1,0 мл на килограмм массы тела. Затем — две последовательные инъекции раствора испытуемого образца в объеме и концентрации, указанных в частной статье. Далее выполняют инъекцию раствора 1 (1,0 мл на килограмм массы), а вторую, третью и четвертую инъекции раствора 1 проводят не ранее, чем через одну минуту после того, как артериальное давление возвращается к уровню, наблюдаемому перед предыдущей инъекцией. Эту серию инъекций повторяют дважды и завершают испытание введением 1,5 мл раствора 1 на килограмм массы тела.

Если реакция на введение раствора 1 в дозе 1,5 мл/кг не превышает реакцию на дозу 1,0 мл/кг, результаты испытания признают недостоверными. Испытуемый образец также не выдерживает испытание, если среднее значение реакции на его введение превышает среднее значение реакции на введение раствора 1 в дозе 1,0 мл/кг, или введение испытуемого образца вызывает более сильную депрессорную реакцию, чем ответ на раствор 1 в дозе 1,5 мл/кг.

Животное не следует использовать в дальнейшем:

• если любая из испытуемых доз раствора 1 (1,0 мл/кг) вызывает более выраженную депрессорную реакцию, чем завершающая доза раствора 1 (1,5 мл/кг);
• если ответ на введение раствора 1 в дозе 1,5 мл/кг, после испытуемого образца, меньше, чем средний ответ на инъекцию раствора 1 в дозе 1,0 мл/кг.