ФС.2.1.0388. Фармакопейная статья. Валсартан
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 18.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Валсартан | ФС.2.1.0388 |
|---|---|
| Валсартан | |
| Valsartanum | Вводится впервые |
 | |
| C24H29N5O3 [137862-53-4] | М.м. 435,52 |
(2S)-3-Метил-2-(N-{4-[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}пентанамидо)бутановая кислота.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% валсартана C24H29N5O3 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Производителям валсартана необходимо проводить оценку риска образования N-нитрозаминов и загрязнения ими в процессе производства. При выявлении потенциального риска процесс производства должен быть изменен, чтобы исключить или минимизировать загрязнение.
Описание. Белый или почти белый порошок.
<*> Гигроскопичен.
<*> Приводится для информации.
Растворимость. Легко растворим в этаноле, умеренно растворим в метиленхлориде, практически нерастворим в воде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца валсартана.
2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика валсартана на хроматограмме раствора стандартного образца валсартана (раздел «Родственные примеси. 2. Другие примеси»).
Удельное вращение. От -64 до -69 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).
1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота — 2-пропанол — гексан 1:150:850.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца валсартана для идентификации пика, содержащего примесь A ((2R)-3-метил-2-(N-{4-[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}пентанамидо)бутановая кислота [137862-87-4]), растворяют в 2 мл ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Валсартан — 1 (около 13 мин); примесь A — около 0,6.
Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу валсартана для идентификации пика.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками валсартана и примеси A должно быть не менее 2,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика валсартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза (ПФ). Уксусная кислота ледяная — ацетонитрил — вода 1:500:500.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца валсартана для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь C, в 1 мл ПФ.
Примесь C: (2S)-3-метил-2-(N-{4-[2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил}бутанамидо)бутановая кислота [952652-79-8].
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Валсартан — 1 (около 5 мин); примесь C — около 0,8.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу валсартана для проверки пригодности хроматографической системы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси C и валсартана должно быть не менее 3,0.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси C не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика валсартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика валсартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- сумма площадей всех пиков примесей не должна превышать трехкратную площадь пика валсартана на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).
Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика валсартана на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
N-нитрозамины. Определение проводят в соответствии с ОФС «Примеси N-нитрозаминов».
Допустимое содержание примесей:
- N-нитрозодиметиламин (НДМА) — не более 0,300 мкг/г;
- N-нитрозодиэтиламин (НДЭА) — не более 0,082 мкг/г.
Вода. Не более 2,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют около 0,5 г субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 5). В качестве смеси растворителей используют вода — ацетон 15:85.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях определения «Родственные примеси. 2. Другие примеси» со следующими изменениями.
Раствор стандартного образца валсартана. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца валсартана, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
| Детектор | спектрофотометрический, 273 нм. |
|---|
Хроматографируют раствор стандартного образца валсартана и испытуемый раствор.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца валсартана относительное стандартное отклонение площади пика валсартана должно быть не более 2,0% (6 введений).
Содержание валсартана C24H29N5O3 в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 10 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь пика валсартана на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика валсартана на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца валсартана, мг;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
P — содержание валсартана в фармакопейном стандартном образце валсартана, %.
В герметично укупоренной упаковке.