ФС.2.1.0387. Фармакопейная статья. Бутамирата цитрат. Бутамират
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 18.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Бутамирата цитрат | ФС.2.1.0387 |
|---|---|
| Бутамират | |
| Butamirati citras | Вводится впервые |
 | |
| C18H29NO3·C6H8O7 [18109-81-4] | М.м. 499,55 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
{2-[2-(Диэтиламино)этокси]этил}[(2RS)-2-фенилбутаноата]2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилат (1:1).
Содержит не менее 98,0% и не более 101,0% бутамирата цитрата C18H29NO3·C6H8O7 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Порошок белого или светло-желтого цвета, слегка воскообразный.
Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96%.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата.
2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на цитраты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 74 до 78 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,25 г субстанции в 25 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH раствора. От 3,5 до 4,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
1. Примесь 1 (диэтиламиноэтоксиэтанол). Не более 0,15%. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).
Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 250 мкл бензинового спирта, растворяют в хлороформе и доводят объем раствора хлороформом до метки. В мерную колбу вместимостью 500 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлороформом до метки.
Испытуемый раствор. В колбу помещают 2,0 г (точная навеска) субстанции, 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл воды и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоев, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.
Раствор диэтиламиноэтоксиэтанола. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 37,5 мг (точная навеска) диэтиламиноэтоксиэтанола, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.
Стандартный раствор. В колбу помещают 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл раствора диэтиламиноэтоксиэтанола и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоев, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.
Контрольный раствор. В колбу помещают 2,5 г калия карбоната, прибавляют 8,0 мл воды и перемешивают. Прибавляют 40,0 мл раствора внутреннего стандарта, перемешивают в течение 30 мин и оставляют до разделения слоев, но не менее чем на 1 ч. Для определения используют органический слой.
Хроматографируют контрольный, стандартный и испытуемый растворы.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- разрешение (RS) между пиками диэтиламиноэтоксиэтанола и бензинового спирта должно быть не менее 3,0;
- фактор асимметрии пика (AS) диэтиламиноэтоксиэтанола должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение отношения площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта должно быть не более 5,0% (6 введений).
Содержание диэтиламиноэтоксиэтанола в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{B_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 8}{B_{0} \cdot a_{1} \cdot 100} ,
где B1 — отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме испытуемого раствора;
B0 — отношение площади пика диэтиламиноэтоксиэтанола к площади пика бензилового спирта на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска диэтиламиноэтоксиэтанола, мг;
P — содержание основного вещества в диэтиламиноэтоксиэтаноле, %.
2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»). Все растворы используют свежеприготовленными.
Буферный раствор. Растворяют 2,21 г калия дигидрофосфата и 2,44 г натрия гексансульфоната в 900 мл воды, прибавляют 1,81 мл триэтиламина и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 3,0. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 350:650.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор стандартного образца бутамирата цитрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата и 3 мг 2-фенилмасляной кислоты (примесь 4), растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл раствора стандартного образца бутамирата цитрата и доводят объем раствора ПФ до метки.
Примесь 2: 2-[2-диэтиламино)этокси]этилфенилсалицилат [47092-75-1].
Примесь 3: (E)-дегидробутамират.
Примесь 4 (2-фенилмасляная кислота):(2RS)-2-фенилбутановая кислота [90-27-7].
Примесь 5: N,N-диэтил-2-фенилбутанамид [92321-53-4].
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца бутамирата цитрата и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Бутамират — 1 (около 13 мин); цитрат-анион — около 0,2; примесь 2 — около 0,55; примесь 3 — около 0,87; примесь 4 — около 1,30; примесь 5 — около 3,30.
Пригодность хроматографической системы
На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика бутамирата должно быть не менее 10.
На хроматограмме для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками бутамирата и примеси 4 должно быть не менее 3,5.
На хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата:
- фактор асимметрии пика (AS) пика бутамирата должен быть не более 2,0;
- относительное стандартное отклонение площади пика бутамирата должно быть не более 5,0% (6 введений);
- эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику бутамирата, должна составлять не менее 5000 теоретических тарелок.
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примеси 2 и 3 — 0,5; примесь 4 — 0,3; примесь 5 — 0,2.
Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 50 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 50} ,
где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика бутамирата на хроматограмме раствора стандартного образца бутамирата цитрата;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца бутамирата цитрата, мг;
P — содержание бутамирата цитрата в фармакопейном стандартном образце бутамирата цитрата, %.
Допустимое содержание примесей:
- каждой из примесей 2, 3, 4 и 5 — не более 0,15%;
- любой другой примеси — не более 0,10%;
- сумма примесей — не более 1,0%.
Не учитывают пик цитрат-иона и пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции (в вакууме) при температуре 50 °C в течение 4 ч.
Хлориды. Не более 0,005% (ОФС «Хлориды»). Растворяют 1,0 г субстанции в 25 мл воды.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 2) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 7,0 ЕЭ на 1 мг бутамирата цитрата (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<*> Проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 20 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл ртути (II) ацетата раствора 0,1 М и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 49,96 мг бутамирата цитрата C18H29NO3·C6H8O7.
ХРАНЕНИЕ
В плотно укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.