ФС.2.1.0384. Фармакопейная статья. Бипериден

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

C21H29NO [514-65-8]	М.м. 311,46

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

rac-(1R)-1-[(1R,2S,4R)-Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% биперидена C21H29NO в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца биперидена.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 90 мг субстанции, растворяют в воде, прибавляют 0,5 мл молочной кислоты и доводят объем раствора водой до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 240 до 270 нм должен иметь максимумы при 251 нм, 257 нм, 263 нм и минимумы при 254 нм и 261 нм.

3. Качественная реакция. К 20 мг субстанции прибавляют 5 мл фосфорной кислоты концентрированной; должно появиться зеленое окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 112 до 116 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 40 мг субстанции в 20 мл метанола не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, прибавляют 7 мл метанола, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Растворяют 5 мг субстанции и 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси A в 5,0 мл метанола. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь A: rac-(1R)-1-[(1S,2S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Примесь B: rac-(1R)-1-[(1S,2R,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Примесь C: rac-(1R)-1-[(1R,2R,4R)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил]-3-(пиперидин-1-ил)-1-фенилпропан-1-ол.

Хроматографические условия

Температурная программа

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бипериден — 1 (около 28 мин); примеси A, B и C — 0,95 — 1,05.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика биперидена должно быть не менее 6.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (RS) между пиками биперидена и примеси A должно быть не менее 2,5;
• фактор асимметрии пика (AS) биперидена должен быть не более 1,5;
• эффективность хроматографической колонки (N), рассчитанная по пику биперидена, должна составлять не менее 7000 теоретических тарелок.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

• примесь A, B и C — не более 0,5%;
• любая другая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей A, B и C — не более 1,0%;
• сумма других примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,05% от суммы площадей всех пиков.

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 35 ЕЭ на 1 мг субстанции (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в спирте 96% с концентрацией биперидена 0,5 мг/мл, а затем разводят водой для БЭТ.

<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 20 мл бензола и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до появления синей окраски (индикатор — 2 капли 0,1% раствора кристаллического фиолетового).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 31,15 мг биперидена C21H29NO.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.