ФС.2.1.0368. Фармакопейная статья. Флуоксетина гидрохлорид. Флуоксетин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Флуоксетина гидрохлорид | ФС |
|---|---|
| Флуоксетин | |
| Fluoxetini hydrochloridum | Вводится впервые |
 | |
| C17H18F3NO·HCl [56296-78-7] | М.м. 345,79 |
(3RS)-N-Метил-3-[4-(трифторметил)фенокси]-3-фенилпропан-1-амина гидрохлорид.
Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% флуоксетина гидрохлорида C17H18F3NO·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в метаноле, умеренно растворим в воде и метиленхлориде.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца флуоксетина гидрохлорида.
2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика флуоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца флуоксетина гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).
3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).
Угол вращения. От -0,05° до +0,05° (2% раствор субстанции в смеси вода — метанол 15:85, ОФС «Оптическое вращение»).
Прозрачность раствора. Раствор 2,0 г субстанции в 100 мл смеси вода — метанол 15:85 должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
pH. От 4,5 до 6,5 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Буферный раствор. К 12,5 мл триэтиламина прибавляют 900 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 6,00, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Растворитель. Метанол — буферный раствор 400:600.
Подвижная фаза А (ПФА). Метанол — буферный раствор 200:800.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 0,5 г (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A и 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C, растворяют в испытуемом растворе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора испытуемым раствором до метки.
Примесь A: (1RS)-3-(метиламино)-1-фенилпропан-1-ол, [42142-52-9].
Примесь B: N-метил-3-фенилпропан-1-амин [23580-89-4].
Примесь C: (3RS)-N-метил-3-[3-(трифторметил)фенокси]-3-фенилпропан-1-амин [56161-72-9].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 2 | 75 | 25 |
| 2 — 2,1 | 75 \rightarrow 56 | 25 \rightarrow 44 |
| 2,1 — 20 | 56 | 44 |
| 20 — 25 | 56 \rightarrow 75 | 44 \rightarrow 25 |
Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, стандартный раствор, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Флуоксетин — 1 (около 14 мин); примесь A — около 0,1; примесь B — около 0,2; примесь C — около 0,9.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для пригодности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси C и флуоксетина должно быть не менее 10,0.
Содержание примеси A и примеси B в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 25 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot 10} ,
где S1 — площадь пика примеси A или B на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика примеси A или B на хроматограмме стандартного раствора соответственно;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси A или B соответственно, мг;
P — содержание примеси A или B в фармакопейном стандартном образце примеси A или В соответственно, %.
Содержание любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot 25 \cdot 1 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot 25 \cdot 100 \cdot 10} ,
где S1 — площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика флуоксетина на хроматограмме раствора сравнения.
Допустимое содержание примесей:
- примесь A — не более 0,15%;
- примесь B — не более 0,10%;
- любая другая примесь — не более 0,10%;
- сумма примесей — не более 0,3%.
Не учитывают пики, площадь которых составляет менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор стандартного образца флуоксетина гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца флуоксетина гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Хроматографируют раствор стандартного образца флуоксетина гидрохлорида и испытуемый раствор.
Содержание флуоксетина гидрохлорида C17H18F3NO·HCl в субстанции в процентах (X) в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 25 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot (100 - W)} ,
где S1 — площадь основного пика на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика флуоксетина на хроматограмме раствора стандартного образца флуоксетина гидрохлорида;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца флуоксетина гидрохлорида, мг;
W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;
P — содержание флуоксетина гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце флуоксетина гидрохлорида, %.
В герметично укупоренной упаковке.