ФС.2.1.0356. Фармакопейная статья. Формотерола фумарат дигидрат. Формотерол
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Формотерола фумарат дигидрат | ФС |
|---|---|
| Формотерол | |
| Formoteroli fumaras dihydricus | Вводится впервые |
 | |
| (C19H24N2O4)2·C4H4O4·2H2O [73573-87-2] | М.м. 840,91 |
rac-N-{2-Гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-{[(2R)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамида (E)-бут-2-ендиоат (2:1) дигидрат.
Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% формотерола фумарата (C19H24N2O4)2·C4H4O4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
Описание. Белый или почти белый или слегка желтоватый порошок.
Растворимость. Растворим в метаноле, мало растворим в воде и 2-пропаноле, практически нерастворим в ацетонитриле.
ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца формотерола фумарата дигидрата.
Угол вращения. От -0,10° до +0,10° (1% раствор субстанции в метаноле при длине кюветы 1 дм, ОФС «Оптическое вращение»).
pH раствора. От 5,5 до 6,5 (0,1% раствор ОФС «Ионометрия», метод 3).
Испытуемый раствор. Растворяют 20 мг субстанции в 20 мл воды, свободной от диоксида углерода, при нагревании до 40 °C и охлаждают до комнатной температуры.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными.
Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,3 г трикалия фосфата тригидрата, растворяют в 900 мл воды, доводят pH раствора до 12,00 калия гидроксида раствором 30% или фосфорной кислотой концентрированной и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 120:880.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг субстанции, растворяют в воде, при необходимости используя ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца для идентификации примеси I, растворяют в воде, при необходимости используя ультразвуковую баню, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки.
Примесь I: rac-N-{2-гидрокси-5-[(1R)-1-гидрокси-2-{[(2S)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил]фенил}формамид [532414-36-1].
Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Порядок выхода пиков: формотерол, примесь I.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между пиками формотерола и примеси I должно быть не менее 2,5.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси I не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).
Растворы, содержащие формотерола фумарат и его примеси, защищают от света и используют свежеприготовленными.
Буферный раствор. Растворяют 6,1 г натрия дигидрофосфата моногидрата и 1,03 г динатрия гидрофосфата дигидрата в 900 мл воды, доводят pH раствора до 6,00 кислотой разведенной 10% или натрия гидроксида раствором 10% и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Растворяют 3,73 г натрия дигидрофосфата моногидрата в 900 мл воды, прибавляют 0,35 г фосфорной кислоты концентрированной, доводят pH раствора до 3,10 фосфорной кислотой разведенной 10% или натрия гидроксида раствором 10% и доводят объем раствора водой до метки.
Растворитель. Ацетонитрил — буферный раствор 16:84.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор используют в течение 4 ч после приготовления или в течение 24 ч при хранении в защищенном от света месте при температуре 4 °C.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 5 мг стандартного образца формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической системы (содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G) растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: 2-амино-4-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенол [150513-24-96].
Примесь B: N-{2-гидрокси-5-[(1RS)-1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)этил]амино}этил]фенил}формамид [1224588-66-2].
Примесь C: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил) пропан-2-ил]амино}этил)фенил]ацетамид [1795135-61-3].
Примесь D: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{метил[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1795133-96-8].
Примесь E: N-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(3-метил-4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1616967-26-0].
Примесь F: N-[2-гидрокси-5-(1-[2-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)анилино]-2-{[1-(4-метоксифенил)пропан-2-ил]амино}этил)фенил]формамид [1795129-59-7].
Примесь G: (2RS)-1-(4-метоксифенил)пропан-2-амин [64-13-1].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 10 | 16 | 84 |
| 10 — 37 | 16 \rightarrow 70 | 84 \rightarrow 30 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Формотерол — 1 (около 12 мин); примесь G — около 0,4; примесь A — около 0,5; примесь B — около 0,7; примесь C — около 1,2; примесь D — около 1,3; примесь E — около 1,8; примесь F — около 2,0; примесь H — около 2,2.
Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей используется хроматограмма раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмма, прилагаемая к стандартному образцу формотерола фумарата для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C, D, E, F и G.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика формотерола должно быть не менее 10.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы:
- разрешение (RS) между пиками примесей G и A должно быть не менее 1,5;
- отношение максимум/минимум (p/v) между пиками примеси C и формотерола должно быть не менее 2,5.
На хроматограмме раствора сравнения относительное стандартное отклонение площади пика формотерола должно быть не более 2,0% (6 введений).
Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания, площадь пика примеси A умножается на 1,75.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
- площадь пика каждой из примесей B, C, D и F не должна превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2% каждая);
- площадь пика примеси E не должна превышать половину площади пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать половину площади пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
- суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь пика формотерола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика формотерола на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. От 4,0% до 5,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,35 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 40,24 мг формотерола фумарата (C19H24N2O4)2·C4H4O4.
В плотно закрытой упаковке, в защищенном от света месте.