ФС.2.1.0347. Фармакопейная статья. Фтивазид моногидрат. Фтивазид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Фтивазид моногидрат	ФС
Фтивазид
Ftivazidum monohydricum	Взамен ФС 42-3266-96

C14H13N3O3·H2O	М.м. 289,29

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N'-[(4-Гидрокси-3-метоксифенил)метилиден]пиридин-4-карбогидразида моногидрат.

Содержит не менее 98,0% и не более 100,5% фтивазида C14H13N3O3 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Светло-желтый или желтый мелкокристаллический порошок со слабым запахом ванилина.

Растворимость. Очень мало растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

<*> Растворяется в ледяной уксусной кислоте, в разбавленных растворах минеральных кислот и щелочей.

---

<*> Приводится для информации.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца фтивазида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в 1 мл хлористоводородной кислоты концентрированной и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Спектр поглощения полученного раствора в области длин волн от 215 до 400 нм должен иметь максимумы при 229 нм, 274 нм и 309 нм, минимумы при 247 нм и 298 нм. В качестве раствора сравнения используют хлористоводородную кислоту раствор 0,1 М.

3. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 50 мг 2,4-динитрохлорбензола и 3 мл спирта 96%. Смесь кипятят в течение 2 мин, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 0,1 мл натрия гидроксида раствора 10%; должно появиться желтовато-бурое окрашивание, усиливающееся при стоянии.

4. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 10 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3% и нагревают на кипящей водяной бане; должен появиться сильный запах ванилина.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси

1. Изониазид. Не более 0,1%. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие фтивазид и его примеси, используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 2,722 г калия дигидрофосфата в 800 мл воды и доводят pH натрия гидроксида раствором 1 М до 6,80. Полученный раствор переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА, доводят объем раствора тем же растворителем до метки и фильтруют.

Раствор стандартного образца изониазида. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца изониазида [54-85-3], растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца изониазида и доводят объем раствора ПФА до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный, для хроматографии, 5 мкм, содержание углерода 17%;
Температура колонки	35 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический 254 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 6	96	4
6 — 17	96 \rightarrow 20	4 \rightarrow 80
17 — 20	20 \rightarrow 96	80 \rightarrow 4
20 — 25	96	4

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор стандартного образца изониазида и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Фтивазид — 1 (около 14 мин); изониазид — около 0,2.

<**> Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика изониазида должно быть не менее 10.

---

<**> Перед проведением испытания должна быть проверена разделительная способность хроматографической системы.

На хроматограмме раствора стандартного образца изониазида:

• фактор асимметрии пика (AS) изониазида должен быть не более 2;
• относительное стандартное отклонение площади пика изониазида должно быть не более 5,0% (6 введений).

Содержание изониазида C6H7N3O в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot P \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100 \cdot 10} ,

где S1 — площадь пика изониазида на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика изониазида на хроматограмме раствора стандартного образца изониазида;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца изониазида, мг;

P — содержание изониазида в фармакопейном стандартном образце изониазида, %.

2. Ванилин. Качественная реакция.

Встряхивают 0,8 г субстанции с 40 мл воды в течение 2 минут и фильтруют. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 12,5 мл полученного раствора, доводят объем раствора водой до метки и прибавляют 0,2 мл натрия гидроксида раствора 0,05 М и 3 капли фенолфталеина; должно появиться красное окрашивание.

Потеря в массе при высушивании. От 5,0% до 7,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 0,5 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 120 °C.

Сульфаты. Не более 0,05% (ОФС «Сульфаты», метод 1). Встряхивают 0,5 г субстанции в 25 мл воды в течение 5 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.

Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»). 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Сульфаты», должны выдерживать испытание на хлориды.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 2 мл муравьиной кислоты, прибавляют 30 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода красновато-бурой с зеленой флуоресценцией окраски в зеленую (индикатор — 0,3 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 27,13 мг фтивазида C14H13N3O3.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке.

---