ФС.2.1.0155. Фармакопейная статья. Пентоксифиллин
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0155.18.
ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ
flowchart LR n0["ФС.2.1.0155.18"]:::rst click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0155-18" "ФС.2.1.0155.18. Фармакопейная статья. Пентоксифиллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)" n1["ФС.2.1.0155"]:::doc click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0155" "ФС.2.1.0155. Фармакопейная статья. Пентоксифиллин (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)" n0 --> n1 classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000; classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000; classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Пентоксифиллин | ФС.2.1.0155 |
|---|---|
| Пентоксифиллин | |
| Pentoxifyllinum | Взамен ФС.2.1.0155.18 |
 | |
| C13H18N4O3 | М.м. 278,31 |
3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион.
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% пентоксифиллина C13H18N4O3 в пересчете на сухое вещество.
Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в дихлорметане, растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96%.
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца пентоксифиллина.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,015 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 320 нм (в кювете толщиной 1 см) должен иметь максимум при 274 нм, минимум при 246 нм и плечо в интервале от 226 до 235 нм.
3. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 0,5 мл водорода пероксида, 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и выпаривают на водяной бане досуха. Образовавшийся желтовато-красный остаток охлаждают и прибавляют к нему 0,1 мл аммиака раствора разведенного 3,4%. Окраска остатка должна измениться на фиолетово-красную.
Температура плавления. От 103 до 107 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1). Субстанцию предварительно высушивают при температуре 80 °C в течение 2 ч.
Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным. (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. 5 мл 2% раствора субстанции в воде должен быть бесцветным или выдерживать сравнение с эталоном Y7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Кислотность или щелочность. К 8 мл 5% раствора субстанции в воде прибавляют 50 мкл раствора бромтимолового синего 0,05%. Раствор должен окраситься в зеленый или желтый цвет. Окраска должна измениться на синюю при прибавлении не более 0,2 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Раствор калия дигидрофосфата. В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5,44 г калия дигидрофосфата, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Смесь растворителей. 250 мл раствора калия дигидрофосфата смешивают с 250 мл метанола.
Подвижная фаза А (ПФА). Метанол — раствор калия дигидрофосфата 300:700.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол — раствор калия дигидрофосфата 700:300.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции растворяют в смеси растворителей и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мг примеси C и 2,0 мг примеси F, растворяют в 3,0 мл смеси растворителей, прибавляют 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Раствор сравнения Г. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мг примеси A, 5,0 мг примеси C и 5,0 мг примеси F, растворяют в 3,0 мл смеси растворителей и доводят объем раствора смесью растворителей до метки. В мерную колбу объемом 25 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора смесью растворителей до метки.
Примесь A (теобромин): 3,7-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [83-67-0].
Примесь C (теофиллин): 1,3-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [58-55-9].
Примесь F (кофеин): 1,3,7-триметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [58-08-2].
Примесь J: 1,1'[(5E)-5-метил-7-оксоундец-5-ен-1,11-диил]бис(3,7-диметил-3,7-дигидро-1H-пурин-2,6-дион [874747-30-5].
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 6 | 85 | 15 |
| 6 — 13 | 85 \rightarrow 10 | 15 \rightarrow 90 |
| 13 — 30 | 10 | 90 |
| 30 — 35 | 10 \rightarrow 85 | 90 \rightarrow 15 |
| 35 — 50 | 85 | 15 |
Хроматографируют испытуемый раствор и растворы сравнения А, Б, В и Г.
Относительное время удерживания компонентов. Пентоксифиллин — 1 (от 9 до 13 мин); примесь A — около 0,3; примесь C — около 0,4; примесь F — около 0,5; примесь J — около 1,6.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора сравнения В разрешение (RS) между пиками примеси C и примеси F должно быть не менее 4.
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей A, C и F не должна превышать площадь соответствующего пика на хроматограмме раствора сравнения Г (не более 0,1%);
- площадь пика примеси J не должна превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,1%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика пентоксифиллина на хроматограмме раствора сравнения А (не более 0,5%).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения Б (менее 0,02%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 60 °C.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы», в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции (ОФС «Сульфатная зола») с использованием эталонного раствора 2.
Хлориды. Не более 0,01% (ОФС «Хлориды»). Растворяют 1,0 г субстанции в 25 мл воды и фильтруют. К 5 мл фильтрата прибавляют 5 мл воды.
Сульфаты. Не более 0,02% (ОФС «Сульфаты»). Для анализа отбирают 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Хлориды».
Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».
<*> Бактериальные эндотоксины. Не более 1,16 ЕЭ/мг (ОФС «Бактериальные эндотоксины»).
<*> Испытание проводят для субстанции, предназначенной для производства лекарственных препаратов для парентерального применения.
Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».
Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 5 мл уксусной кислоты безводной, добавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 27,83 мг пентоксифиллина C13H18N4O3.