ФС.2.1.0111. Фармакопейная статья. Клопидогрела сульфат. Клопидогрел

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0111Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0111.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0111.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0111-18" "ФС.2.1.0111.18. Фармакопейная статья. Клопидогрела сульфат. Клопидогрел (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0111"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0111" "ФС.2.1.0111. Фармакопейная статья. Клопидогрела сульфат. Клопидогрел (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Клопидогрела сульфат Клопидогрел Clopidogreli sulfas	ФС.2.1.0111
	Взамен ФС.2.1.0111.18

рис. 1

C16H16ClNO2S·H2SO4 [120202-66-6]	М.м. 419,90

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Метил[(2S)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетата] сульфат (1:1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% клопидогрела сульфата C16H16ClNO2S·H2SO4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Проявляет полиморфизм.

Растворимость. Легко растворим в воде и метаноле, практически нерастворим в циклогексане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1, снятый в диске с калия бромидом, по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца клопидогрела.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец клопидогрела растворяют по отдельности в минимальных объемах этанола безводного, выпаривают досуха на водяной бане и записывают спектры сухих остатков.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на сульфаты (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +54,0 до +58,0 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор субстанции 5% в метаноле должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным и выдерживать сравнение с эталоном Y6. (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси

1. Энантиомерная чистота. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Безводный этанол — гептан 15:85.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в 25 мл безводного этанола и доводят объем раствора гептаном до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клопидогрела, содержащего примеси B и C, растворяют в 2,5 мл безводного этанола и доводят объем раствора гептаном до метки.

Примечание

Примесь B: метил[(2S)-(2-хлорфенил)(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-6-ил)ацетат] [1396841-05-6].

Примесь C: метил[(2R)-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)(2-хлорфенил)ацетат] [120202-71-3].

Хроматографические условия

Колонка	25 x 0,46 см силикагель, модифицированный целлюлозой, для хиральной хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	1,25 от времени удерживания клопидогрела.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клопидогрел — 1 (около 18 мин); примесь C — около 0,6; примесь B — около 0,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B и C используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической систем

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси C должно быть не менее 20.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение между пиками примесей B и C должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. Примесь C — не более 0,5%.

2. Другие примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 0,96 г натрия пентансульфоната моногидрата в 800 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 2,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Метанол — буферный раствор 50:950.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол — ацетонитрил 50:950.

Растворитель. ПФА — ацетонитрил 40:60.

Испытуемый раствор. Растворяют 65 мг субстанции в 10 мл растворителя.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. Растворяют 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A в 25 мл растворителя.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 32 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца клопидогрела для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси B и C, растворяют в 3 мл растворителя и прибавляют 0,5 мл раствора стандартного образца примеси A, доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Примечание

Примесь A: (2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)уксусная кислота [144457-28-3].

Примесь B: Метил[(2S)-2-(2-хлорфенил)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[2,3-c]пиридин-6-ил)ацетат] [1396841-05-6].

Примесь C: Метил[(2R)-2-(4,5,6,7-тетрагидротиено[3,2-c]пиридин-5-ил)-2-(2-хлорфенил)ацетат] [120202-69-9].

Хроматографические условия

Колонка	15 x 0,39 см, эндкепированный октадецилсилил силикагель, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 3	89,5	10,5
3 — 48	89,5 \rightarrow 31,5	10,5 \rightarrow 68,5
48 — 68	31,5	68,5

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Клопидогрел — 1 (около 25 мин); примесь A — около 0,4; примесь B — около 1,1.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы отношение максимум/минимум (p/v) между высотой пика примеси B и высотой нижней точки линии перегиба между пиками примеси B и пика клопидогрела относительно базовой линии должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

площадь пика примеси B не должна превышать трехкратную площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
площадь пика примеси A не должна превышать двукратную площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
площадь пика любой другой примеси должна быть не более площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
сумма площадей пиков всех примесей, не должна более чем в 5 раз превышать площадь пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади пика клопидогрела на хроматограмме раствора сравнения В (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,16 г (точная навеска) субстанции в смеси 10 мл ацетона, 10 мл метанола и 30 мл воды. Титруют натрия гидроксида раствором 0,1 М. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»); во время титрования может наблюдаться образование осадка.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М соответствует 20,99 мг клопидогрела сульфата C16H18ClNO6S2.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.