Библиотека
Скачать PDF

ФС.2.1.0071. Фармакопейная статья. Бисопролола фумарат. Бисопролол

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0071Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 18.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ФС.2.1.0071.18.

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0071.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0071-18" "ФС.2.1.0071.18. Фармакопейная статья. Бисопролола фумарат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0071"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0071" "ФС.2.1.0071. Фармакопейная статья. Бисопролола фумарат. Бисопролол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бисопролола фумарат ФС.2.1.0071
Бисопролол
Bisoprololi fumaras Взамен ФС.2.1.0071.18
рис. 1
(C18H31NO4)2·C4H4O4
[104344-23-2]		М.м. 766,96

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2RS)-3-[(Пропан-2-ил)амино]-1-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]пропан-2-ола(2E)-бут-2-ендиоат (2:1).

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% бисопролола фумарата (C18H31NO4)2·C4H4O4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, легко растворим или растворим в спирте 96% и хлороформе.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бисопролола фумарата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальных объемах метанола, выпаривают досуха, сушат в вакууме при остаточном давлении 0,7 кПа и температуре 60 °C и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в 70 мл метанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 210 до 350 нм должен иметь максимум при 222 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 101 до 105 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Удельное вращение. От -2 до +2 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворитель. Ацетонитрил-вода 20:80.

Подвижная фаза А (ПФА). Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной и 994,2 мл воды.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Смешивают 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной и 994,2 мл ацетонитрила.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 25 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца бисопролола для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примесь G, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,5 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца бисопролола для идентификации примесей, содержащего примеси A и E, растворяют в 1,0 мл растворителя.

Примечание

Примесь A: (2RS)-1-[4-(гидроксиметил)фенокси]-3-[(пропан-2-ил)амино]пропан-2-ол [62572-93-4].

Примесь E: (EZ)-N-(пропан-2-ил)-3-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]проп-2-ен-1-амин [1217245-60-7].

Примесь G: (2RS)-3-[(пропан-2-ил)амино]-1-{4-[({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метокси)метил]фенокси}пропан-2-ол [1215342-36-1].

Хроматографические условия

Колонка 250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки 20 °C;
Скорость потока 1,0 мл/мин;
Детектор спектрофотометрический, 225 нм;
Объем пробы 10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин ПФА, % ПФБ, %
0 — 1 95 5
4 — 8 95 \rightarrow 80 5 \rightarrow 20
8 — 15 80 20
15 — 34 80 \rightarrow 20 20 \rightarrow 80
34 — 36 20 80

Хроматографируют раствор для идентификации, раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бисопролол — 1 (около 18 мин); фумаровой кислоты — около 0,3; примесь A — около 0,5; примесь G — около 1,1; примесь E — около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей фумаровой кислоты, A и E используют хроматограмму раствора для идентификации и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бисопролола для идентификации примесей. Для идентификации пика примеси G используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу бисопролола для проверки разделительной способности хроматографической системы, содержащего примесь G.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками бисопролола и примеси G должно быть не менее 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

  • площадь пика примеси G не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
  • площадь пика примеси A не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
  • площадь пика примеси E не должна превышать площадь пика основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
  • площадь пика любой другой примеси не должна более чем в 0,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
  • сумма площадей пиков всех примесей не должна более чем 2,5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%) и пик фумаровой кислоты.

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания субстанции (ОФС «Сульфатная зола»), с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Бисопролола фумарат

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,35 мг бисопролола фумарата (C18H31NO4)2·C4H4O4.

Фумаровая кислота. От 14,8% до 15,4% в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Растворяют 0,5 г (точная навеска) субстанции в 70 мл этанола, прибавляют 8 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида, перемешивают в течение 2 мин и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 5,804 мг фумаровой кислоты C4H4O4.

ХРАНЕНИЕ

В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте.