ФС.2.1.0071.18. Фармакопейная статья. Бисопролола фумарат

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 № 749)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том III»)

ИСТОРИЯ ИЗМЕНЕНИЙ НОРМАТИВНО-ТЕХНИЧЕСКИХ АКТОВ

flowchart LR
  n0["ФС.2.1.0071.18"]:::rst
  click n0 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0071-18" "ФС.2.1.0071.18. Фармакопейная статья. Бисопролола фумарат (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 31.10.2018 N 749)"
  n1["ФС.2.1.0071"]:::doc
  click n1 "https://bukva.ai/docs/fs-2-1-0071" "ФС.2.1.0071. Фармакопейная статья. Бисопролола фумарат. Бисопролол (утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 N 377)"
  n0 --> n1
classDef rst fill:#FFEBEB,stroke:#8B0000,color:#000;
classDef doc fill:#EBFFEB,stroke:#006400,color:#000;
classDef notEnt fill:#FFFFEB,stroke:#FF8C00,color:#000;

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

(2RS)-3-[(Пропан-2-ил)амино]-1-[4-({2-[(пропан-2-ил)окси]этокси}метил)фенокси]пропан-2-ола(E)-бутендиоат (2:1)

(C18H31NO4)2·C4H4O4	М.м. 767,0

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% бисопролола фумарата (C18H31NO4)2·C4H4O4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок. <*> Гигроскопичен. Проявляет полиморфизм.

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень легко или легко растворим в воде, легко растворим или растворим в спирте 96% и хлороформе.

Подлинность.

1. ИК-спектрометрия. Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру стандартного образца бисопролола фумарата.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в минимальном объеме метанола, выпаривают досуха, сушат при остаточном давлении 0,7 кПа и температуре 60 °C и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия. Спектр поглощения 0,01% раствора субстанции в метаноле в области длин волн от 210 до 350 нм должен иметь максимум поглощения при длине волны 222 +/- 2 нм.

Температура плавления. От 101 до 105 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Удельное вращение. От -2 до +2 в пересчете на безводное вещество (1% раствор субстанции в метаноле, ОФС «Поляриметрия»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной доводят водой до 1,0 л.

Подвижная фаза Б (ПФБ). 5,8 мл фосфорной кислоты концентрированной доводят ацетонитрилом до 1,0 л.

Растворитель. Вода для хроматографии — ацетонитрил 80:20.

Испытуемый раствор. Около 50 мг субстанции растворяют в растворителе и доводят объем растворителем до 50,0 мл.

Раствор сравнения. 1,0 мл испытуемого раствора доводят растворителем до 100,0 мл. 2,0 мл полученного раствора доводят растворителем до 20,0 мл.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. Около 5,0 мг пропранолола гидрохлорида растворяют в 10,0 мл испытуемого раствора.

Хроматографические условия

Режим хроматографирования

Хроматографируют испытуемый раствор, раствор сравнения и раствор для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы.

На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы:

• разрешение (R) между пиками бисопролола и пропранолола должно быть не менее 4;
• фактор асимметрии пика (AS) бисопролола должен быть не более 2,5.

На хроматограмме раствора сравнения:

• относительное стандартное отклонение площади пика бисопролола должно быть не более 5,0% (6 определений).

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой единичной неидентифицированной примеси не должна превышать площадь пика бисопролола на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• суммарная площадь пиков всех примесей не должна более чем в 5 раз превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее половины площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%), а также пики растворителя и фумаровой кислоты.

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Используют около 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют около 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС «Тяжелые металлы», метод 2, в зольном остатке, полученном после сжигания 1,0 г субстанции, с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

Количественное определение. Определение проводят методом титриметрии.

1. Бисопролола фумарат. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 50 мл безводной уксусной кислоты и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 38,35 мг бисопролола фумарата (C18H31NO4)2·C4H4O4.

2. Фумаровая кислота. От 14,8% до 15,4% в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество. Определение проводят методом титриметрии.

Около 0,5 г (точная навеска) субстанции растворяют в 70 мл этанола, прибавляют 8 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида, перемешивают в течение 2 мин и титруют 0,1 М раствором тетрабутиламмония гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора тетрабутиламмония гидроксида соответствует 5,804 мг фумаровой кислоты C4H4O4.

Хранение. В плотно закрытой упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.