ФС.2.1.0009. Фармакопейная статья. Бромгексина гидрохлорид. Бромгексин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание)»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Бромгексина гидрохлорид	ФС.2.1.0009
Бромгексин
Bromhexini hydrochloridum	Взамен ФС.2.1.0009.18

C14H20Br2N2·HCl [611-75-6]	М.м. 412,59

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2,4-Дибром-6-{[метил(циклогексил)амино]метил}анилина гидрохлорид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,5% бромгексина гидрохлорида C14H20Br2N2·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Обладает полиморфизмом.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Очень мало растворим в воде, мало растворим в спирте 96% и метиленхлориде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС Спектрометрия в средней инфракрасной области). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бромгексина гидрохлорида. Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и стандартный образец по отдельности растворяют в метаноле, выпаривают досуха и записывают новые спектры сухих остатков.

2. Тонкослойная хроматография (ОФС «Тонкослойная хроматография»).

Пластинка. ТСХ пластинка со слоем силикагеля F254.

Подвижная фаза (ПФ). Концентрированный аммиак — 2-пропанол — ацетон 1:29:70.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца бромгексина гидрохлорид. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бромгексина гидрохлорид, растворяют в метаноле и доводят объем раствора растворителем до метки.

На линию старта пластинки наносят по 2 мкл испытуемого раствора (2 мкг) и раствора стандартного образца бромгексина гидрохлорид (2 мкг). Пластинку с нанесенными пробами сушат на воздухе, помещают в камеру с ПФ и хроматографируют восходящим способом. Когда фронт ПФ пройдет около 80 — 90% длины пластинки от линии старта, ее вынимают из камеры, сушат до удаления следов растворителей и просматривают в УФ-свете при длине волны 254 нм.

Основная зона адсорбции на хроматограмме испытуемого раствора по положению, величине и степени подавления флуоресценции должна соответствовать зоне адсорбции бромгексина гидрохлорида на хроматограмме раствора стандартного образца бромгексина гидрохлорида.

3. Качественная реакция. Растворяют 25 мг субстанции в смеси 0,6 мл серной кислоты разведенной 16% и 50 мл воды, прибавляют 2 мл метиленхлорида, 5 мл хлорамина раствора 5%, встряхивают и оставляют до разделения слоев; в нижнем слое должно появиться коричнево-желтое окрашивание.

4. Качественная реакция. Раствор 1 мг субстанции в 3 мл хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М должен давать характерную реакцию на амины ароматические первичные (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

5. Качественная реакция. Раствор 20 мг субстанции в 1 мл метанола и 1 мл воды должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. В 950 мл воды растворяют 1,26 г формиата аммония и доводят pH до 4,4 безводной муравьиной кислотой и доводят объем раствора водой до 1000 мл.

Растворитель: Ацетонитрил — буферный раствор 50:50.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 40:60.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают около 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора до метки.

Раствор для проверки пригодности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают около 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца бромгексина (содержащего примеси C и D), растворяют в растворителе и доводят объем раствора до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора сравнения и доводят растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл этого раствора и доводят растворителем до метки.

Примечание

Примесь C: 2-{[метил(циклогексил)амино]метил}анилин [57365-08-9].

Примесь D: 4-бром-2-{[метил(циклогексил)амино]метил}анилин [132004-28-5].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 2,1 мм; силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии (2,6 мкм);
Температура	30 °C;
Скорость потока	0,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 248 нм;
Объем пробы	3,0 мкл испытуемого раствора (а) и стандартных растворов (а) и (б);
Время хроматографирования	в два раза больше времени удерживания бромгексина.

Хроматографируют раствор для проверки пригодности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Бромгексин — 1 (около 10 мин); примесь C — около 0,2; примесь D — около 0,3.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей C и D используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси C умножают на 1,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки пригодности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примесей C и D должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси C не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площади пиков всех примесей не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%).

Не учитывают пики, площадь которых составляет менее 0,5 площади пика на хроматограмме раствора сравнения (0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 1,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с требованиями ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Прибавляют 0,3 г (точная навеска) субстанции растворяют в 70 мл спирта 96%, 1 мл 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между двумя точками перегиба на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 41,26 мг бромгексина гидрохлорида C14H20Br2N2·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---