ФС.2.1.0666. Фармакопейная статья. Домперидон

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0666Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 21.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Домперидон Домперидон Domperidonum	ФС.2.1.0666
	Вводится впервые

рис. 1

C22H24ClN5O2 [57808-66-9]	М.м. 425,92

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

1-{1-[3-(2-Оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]пиперидин-4-ил}-5-хлор-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% домперидона C22H24ClN5O2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Растворим в диметилформамиде, мало растворим в метаноле и спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца домперидона.

2. Качественная реакция. Растворяют 5 мг субстанции в 3 мл метанола, прибавляют по 0,1 мл кобальта нитрата раствора 10% и кальция хлорида раствора 10%, перемешивают и прибавляют при встряхивании 0,1 мл натрия гидроксида раствор 2 М; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание и образоваться осадок.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 244 до 248 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Прозрачность раствора. Раствор 0,2 г субстанции в 20 мл диметилформамида должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном Y6 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 5 г аммония ацетата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Метанол.

Испытуемый раствор А. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в диметилформамиде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор Б. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора диметилформамидом до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора А и доводят объем раствора диметилформамидом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора диметилформамидом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Содержимое флакона фармакопейного стандартного образца домперидона, содержащего примеси A и D, растворяют в 1,0 мл испытуемого раствора Б.

Примечание

Примесь A: 5-хлор-1-(пиперидин-4-ил)-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он [53786-28-0].

Примесь D: 5-хлор-3-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]-1-{1-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]пиперидин-4-ил}-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он [1614255-34-3].

Примесь E: 1-{3-[4-(5-хлор-2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пиперидин-1-ил]пропил}-3-[3-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазол-1-ил)пропил]-1,3-дигидро-2H-бензимидазол-2-он [1346602-50-3].

Хроматографические условия

Колонка	100 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный, для хроматографии, 3 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 10	70 \rightarrow 0	30 \rightarrow 100
10 — 12	0	100

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор А.

Относительное время удерживания соединений. Домперидон — 1 (около 7 мин); примесь A — около 0,4; примесь D — около 1,2; примесь E — около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, D и E используют хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы и хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу домперидона, содержащему примеси A и D.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками домперидона и примесью D должно быть не менее 5,0.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания площадь пика примеси A умножают на 1,4.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

сумма площадей пиков примесей D и E не должна превышать 2,5 площади пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,25%);
площадь пика примеси A не должна превышать двукратную площадь пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
площадь пика любой примеси не должна превышать площадь пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика домперидона на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади домперидона на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002% (ОФС «Тяжелые металлы», метод 7).

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 50 мл смеси уксусная кислота безводная — метилэтилкетон 1:7 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до перехода оранжево-желтой окраски в зеленую (индикатор — 0,2 мл нафтолбензеина раствора 0,2%).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 42,59 мг домперидона C22H24ClN5O2.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.