ФС.2.1.0633. Фармакопейная статья. Бензобарбитал
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 18.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023. Взамен ГФ X, ст. 92, ФС 42-2417-93.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Бензобарбитал Бензобарбитал Benzobarbitalum | ФС.2.1.0633 |
| Взамен ГФ X, ст. 92, ФС 42-2417-93 |
| C19H16N2O4 [744-80-9] |
М.м. 336,34 |
|---|
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
(5RS)-1-Бензоил-5-фенил-5-этилпиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион.
Содержит не менее 99,0% и не более 100,5% бензобарбитала C19H16N2O4 в пересчете на сухое вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Белый кристаллический порошок.
Растворимость. Легко растворим в хлороформе, умеренно растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца бензобарбитала.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в 20 мл спирта 95% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл полученного раствора, прибавляют 0,2 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора водой до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл спирта 95%, прибавляют 0,2 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,1 М и доводят объем раствора водой до метки.
Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм (в кювете толщиной 1 см) должен иметь максимум при 257 нм и минимум при 230 нм.
3. Качественная реакция. Растворяют 0,05 г субстанции при нагревании на водяной бане в 2 мл спирта 95%, прибавляют 50 мкл кальция хлорида раствора 20%, 0,1 мл кобальта нитрата раствора 5% и 0,1 мл натрия гидроксида раствора 10%; должно появиться сине-фиолетовое окрашивание.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 134 до 137 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл натрия гидроксида раствора 0,1 М должен быть прозрачным или не должен превышать эталон сравнения I (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).
Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 3,43 г натрия ацетата в 950 мл воды, доводят значение pH раствора уксусной кислотой ледяной до 6,0. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил — метанол 1:1.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 20,0 мг фармакопейного стандартного образца фенобарбитала (5-фенил-5-этилпиримидин-2,4,6(1H,3H,5H)-трион [50-06-6]), растворяют в 10 мл ацетонитрила, прибавляют 5,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.
| Колонка | 150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 3 мкм; |
|---|---|
| Температура колонки | 30 °C; |
| Скорость потока | 0,8 мл/мин; |
| Детектор | спектрофотометрический, 249 нм; |
| Объем пробы | 5 мкл. |
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 9 | 40 | 60 |
| 9 — 22 | 40 \rightarrow 15 | 60 \rightarrow 85 |
| 22 — 27 | 15 \rightarrow 40 | 85 \rightarrow 60 |
| 27 — 28 | 40 | 60 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Бензобарбитал — 1 (около 5 мин); фенобарбитал — около 0,5.
Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме стандартного раствора:
- разрешение (RS) между пиками бензобарбитала и фенобарбитала должно быть не менее 5,0;
- фактор асимметрии пика (AS) бензобарбитала и фенобарбитала должен быть не более 2,0 для каждого;
- относительное стандартное отклонение площади каждого из пиков бензобарбитала и фенобарбитала должно быть не более 5,0% (6 введений).
Содержание фенобарбитала в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 1 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 25 \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика фенобарбитала на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика фенобарбитала на хроматограмме стандартного раствора;
a0 — навеска фармакопейного стандартного образца фенобарбитала, мг;
P — содержание фенобарбитала в фармакопейном стандартном образце фенобарбитала, %.
Содержание каждой неидентифицированной примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:
X = \frac{S_{1} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 5 \cdot 1 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 25 \cdot 100} ,
где S1 — площадь пика каждой из примесей на хроматограмме испытуемого раствора;
S0 — площадь пика бензобарбитала на хроматограмме стандартного раствора;
Допустимое содержание примесей:
- фенобарбитала — не более 0,4%;
- любая другая примесь — не более 0,2%;
- сумма примесей — не более 0,8%.
Не учитывают пики, площадь которых менее площади пика бензобарбитала на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Сульфаты. Не более 0,025% (ОФС «Сульфаты», метод 1). Для определения используют 10 мл фильтрата, полученного в испытании «Хлориды».
Хлориды. Не более 0,005% (ОФС «Хлориды»). Для определения 1 г субстанции встряхивают с 25 мл горячей воды в течение 3 мин и фильтруют. Для определения используют 10 мл фильтрата.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 10 мл спирта 95% и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида до синего окрашивания (индикатор — 0,1 мл тимолового синего раствора 0,1%).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 33,63 мг бензобарбитала C19H16N2O4.