ФС.2.1.0617. Фармакопейная статья. Пиридостигмина бромид

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Пиридостигмина бромид Пиридостигмина бромид Pyridostigmini bromidum	ФС.2.1.0617
	Вводится впервые

C9H13BrN2O2 [101-26-8]	М.м. 261,12

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

4,5-Бис(гидроксиметил)-2-метилпиридин-3-ола гидрохлорид.

Содержит не менее 98,5% и не более 101,0% пиридостигмина бромида C9H13BrN2O2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен, расплывается на воздухе.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде и спирте 96%.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца пиридостигмина бромида.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 300 нм должен иметь максимум при 270 нм и минимум при 240 нм.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

3. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию Б на бромиды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 1,0 г субстанции в 100 мл воды, свободной от углерода диоксида, должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен быть бесцветным (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щелочность. К 40 мл раствора, полученного в испытании «Прозрачность раствора», прибавляют несколько капель метилового красного раствора 0,05% и делят полученный раствор на две равные части. К первой части прибавляют 0,2 мл натрия гидроксида раствора 0,02 М; раствор должен окраситься в желтый цвет. Ко второй части прибавляют 0,2 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,02 М; раствор должен окраситься в красный цвет.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Буферный раствор. Растворяют 4,33 г натрия лаурилсульфата в воде и доводят pH раствора фосфорной кислотой концентрированной до 2,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ПФ при нагревании до температуры 40 °C, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. Готовят раствор фармакопейного стандартного образца пиридостигмина бромида, фармакопейного стандартного образца примеси A и фармакопейного стандартного образца примеси B в ПФ с концентрацией каждого компонента 2 мкг/мл.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: (пиридин-3-ил)(диметилкарбамат) [51581-32-9].

Примесь B: 3-гидрокси-1-метилпиридин-1-ий бромид [31034-86-3].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,0 мм, силикагель октадецилсилильный, деактивированный по отношению к основаниям, для хроматографии, 5 — 10 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,1 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика пиридостигмина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Пиридостигмин — 1 (около 32 мин); примесь B — около 0,7; примесь A — около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A и B используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика пиридостигмина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и пиридостигмина должно быть не менее 1,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A и B не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,4%). Площадь только одного пика примесей A и B может превышать площадь пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать 2,5-кратную площадь пика пиридостигмина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пик бромид-иона и пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 2,0% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 5 мл уксусной кислоты безводной, прибавляют 20 мл уксусного ангидрида и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 26,11 мг C9H13BrN2O2.

ХРАНЕНИЕ

В сухом, защищенном от света месте.

---