ФС.2.1.0595. Фармакопейная статья. Тилорона дигидрохлорид. Тилорон

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Тилорона дигидрохлорид Тилорон Tiloroni dihydrochloridum	ФС.2.1.0595
	Взамен ВФС 42-2640-95

C25H34N2O3·2HCl [27591-69-1]	М.м. 483,47

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

2,7-Бис[2-(диэтиламино)этокси]-9H-флуорен-9-она дигидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% тилорона дигидрохлорида C25H34N2O3·2HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Оранжевый кристаллический порошок.

<*> Гигроскопичен.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в воде, растворим в спирте 96%, практически нерастворим в гексане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тилорона дигидрохлорид.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика тилорона на хроматограмме раствора стандартного образца тилорона дигидрохлорид (раздел «Родственные примеси»).

3. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 5 мл воды, прибавляют 0,5 мл аммиака раствора 10%, 5 мл эфира и взбалтывают. Водный слой должен давать характерную реакцию на хлориды (А) (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

pH раствора. От 4,1 до 5,6 (5% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы должны быть свежеприготовленными.

Подвижная фаза А (ПФА). В мерную колбу вместимостью 1000 мл помещают 800 мл воды, прибавляют 1 мл трифторуксусной кислоты раствора 50%, перемешивают и доводят объем раствора водой до метки. Раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,45 мкм.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 15 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФА и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор стандартного образца тилорона дигидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3,0 мг фармакопейного стандартного образца тилорона дигидрохлорида, растворяют в ПФА и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 75 мг субстанции, растворяют в 10 мл ПФА, прибавляют 1,0 мл водорода пероксида и доводят объем раствора ПФА до метки. В коническую колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мл полученного раствора и выдерживают на водяной бане при температуре от 90 °C до 100 °C в течение 30 мин. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФА до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФА до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 270 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 20	90 \rightarrow 75	10 \rightarrow 25
20 — 23	75	25
23 — 24	75 \rightarrow 90	25 \rightarrow 10
24 — 35	90	10

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца тилорона дигидрохлорида, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиком тилорона и пиками с относительным временем удерживания 0,9 и 1,3 должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика тилорона должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (AS) тилорона должен быть не более 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,02%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,01% (ОФС «Сульфаты», метод 1). В делительной воронке растворяют в 6 мл воды 1,0 г субстанции (точная навеска), прибавляют 2 мл аммиака концентрированного раствора 25%, 8 мл эфира и встряхивают. После отстаивания водный слой фильтруют в мерную колбу вместимостью 10 мл через фильтр, с размером пор 8 — 15 мкл, предварительно промытый горячей водой, фильтрат нейтрализуют хлористоводородной кислоты раствором 25% и доводят объем раствора водой до метки.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А), в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 10 мл уксусной кислоты ледяной, прибавляют 5 мл ртути(II) ацетата раствора 5% и медленно титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты до желто-коричневого окрашивания (индикатор 0,1 мл кристаллического фиолетового раствора 0,1%) или конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 24,18 мг тилорона дигидрохлорида C25H34N2O3·2HCl.

ХРАНЕНИЕ

В сухом, защищенном от света месте.

---