ФС.2.1.0586. Фармакопейная статья. Тербинафина гидрохлорид. Тербинафин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Тербинафина гидрохлорид Тербинафин Terbinafini hydrochloridum	ФС.2.1.0586
	Вводится впервые

C21H25N·HCl [78628-80-5]	М.м. 327,89

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(2E)-N,6,6-Триметил-N-(нафталин-1-илметил)гепт-2-ен-4-ин-1-амина гидрохлорид.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% тербинафина гидрохлорида C21H25N·HCl в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый порошок.

Растворимость. Легко растворим в этаноле и метаноле, мало растворим в ацетоне, мало или очень мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца тербинафина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл этанола должен давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 2,0 мл триэтиламина в воде, доводят значение pH до 7,5 смесью уксусная кислота ледяная — вода 5:95, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Растворитель А. Ацетонитрил — вода 50:50.

Растворитель Б. Ацетонитрил — метанол 40:60.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор — растворитель Б 300:700.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор — растворитель Б 50:950.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в растворителе А и доводят объем раствора растворителем А до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем А до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем А до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца тербинафина для пригодности системы (содержит примеси B и E), растворяют в растворителе А и доводят объем раствора растворителем А до метки.

Примечание

Примесь B: (2Z)-N,6,6-триметил-N-(нафталин-1-илметил)гепт-2-ен-4-ин-1-амин, [78628-81-6].

Примесь E: (2E,4E)-4-(4,4-диметилпент-2-ин-1-илиден)-N1,N5-диметил-N1,N5-бис(нафталин-1-илметил)пент-2-ен-1,5-диамин [934365-23-8].

Хроматографические условия

Колонка	150 x 3,0 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 280 нм;
Объем пробы	20 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 4	100	0
4 — 25	100 \rightarrow 0	0 \rightarrow 100
25 — 30	0	100

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Тербинафин — 1 (около 15 мин); примесь B — около 0,9; примесь E — около 1,7.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей B и E используют относительное время удерживания соединений, хроматограмму, прилагаемую к фармакопейному стандартному образцу тербинафина и хроматограмму раствора для проверки пригодности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (Rs) между пиками примеси B и тербинафина должно быть не менее 2,0.

Поправочный коэффициент. Для расчета содержания площадь пика примеси E умножают на 0,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси B не должна превышать 1,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
• площадь пика примеси E не должна превышать 0,5-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,05%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать трехкратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в 50 мл спирта 96%, прибавляют 5 мл 0,01 М раствора хлористоводородной кислоты и титруют 0,1 М раствором натрия гидроксида. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»). Учитывают расход титранта между 2 точками перегиба на кривой титрования.

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора натрия гидроксида соответствует 32,79 мг тербинафина гидрохлорида C21H25N·HCl.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в защищенном от света месте.

---