ФС.2.1.0578. Фармакопейная статья. Сунитиниба малат. Сунитиниб
(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)
(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)
Примечание
Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 23.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
| Сунитиниба малат Сунитиниб Sunitinibi malas | ФС.2.1.0578 |
| Вводится впервые |
 | |
| C22H27FN4O2·C4H6O5 [341031-54-7] | М.м. 532,56 |
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
N-[2-(Диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамида (2S)-2-гидроксисукцинат (1:1).
Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% сунитиниба малата в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.
СВОЙСТВА
Описание. Зеленовато-желтый или желтый, или оранжевый кристаллический порошок.
Растворимость. Умеренно растворим в диметилсульфоксиде, очень мало растворим или практически нерастворим в воде, практически нерастворим в ацетонитриле.
ИДЕНТИФИКАЦИЯ
1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сунитиниба малата.
2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»). Спектр поглощения 0,0005% раствора субстанции в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М в области длин волн от 200 до 550 нм должен иметь максимумы при 265 нм и 430 нм и минимумы при 250 нм и 320 нм.
ИСПЫТАНИЯ
Температура плавления. От 196 до 200 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).
Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).
Все растворы используют свежеприготовленными, растворы, содержащие сунитиниба малат защищают от воздействия света.
Буферный раствор. В химический стакан вместимостью 1000 мл помещают 2 г аммония ацетата, растворяют в 800 мл воды и доводят значение pH до 5,00 уксусной кислотой ледяной. Переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.
Подвижная фаза А (ПФА). Ацетонитрил — этанол — буферный раствор 100:150:750.
Подвижная фаза Б (ПФБ). Этанол — ацетонитрил 150:850.
Растворитель. Ацетонитрил — буферный раствор 30:70.
Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг субстанции, прибавляют 15 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор примеси 3. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 3 мг примеси C, прибавляют 30 мл диметилсульфоксида, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.
Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 15 мг субстанции, растворяют в 10 мл растворителя, обрабатывают ультразвуком до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 0,5 мл раствора примеси C и доводят объем раствора растворителем до метки.
Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора растворителем до метки.
Примесь A: N-[2-(диэтиламино)этил]-2,4-диметил-5-[(E)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [342641-94-5].
Примесь B: 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-N-[2-(этиламино)этил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [356068-97-8].
Примесь C (сунитиниба амид): 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоксамид [1186651-51-3].
Примесь D: 2,4-диметил-5-[(Z)-(2-оксо-5-фтор-1,2-дигидро-3H-индол-3-илиден)метил]-1H-пиррол-3-карбоновая кислота [356068-93-4].
Примесь E: (3Z)-3-](3,5-диметил-1H-пиррол-2-ил)метилиден]-5-фтор-1,3-дигидро-2H-индол-2-он.
| Время, мин | ПФА, % | ПФБ, % |
|---|---|---|
| 0 — 2 | 100 | 0 |
| 2 — 30 | 100 \rightarrow 53 | 0 \rightarrow 47 |
| 30 — 40 | 53 | 47 |
| 40 — 42 | 53 \rightarrow 100 | 47 \rightarrow 0 |
| 42 — 52 | 100 | 0 |
Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.
Относительное время удерживания соединений. Сунитиниб — 1 (около 16 мин), примесь 1 — около 0,46; примесь 2 — около 0,93; примесь 3 — около 1,23; примесь 4 — около 1,70; примесь 5 — около 2,07.
Проверка пригодности хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика сунитиниба должно быть не менее 10,0.
На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками сунитиниба и примеси 3 должно быть не менее 5,0.
На хроматограмме раствора сравнения:
Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:
- площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать 1,5 площади пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,15%);
- площадь пика любой другой примеси не должна превышать площадь пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
- сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь пика сунитиниба на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).
Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).
Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции.
Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.
Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.
Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».
Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».
КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).
Растворяют 0,3 г (точная навеска) субстанции в 100 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).
Параллельно проводят контрольный опыт.
1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 53,26 мг сунитиниба малата C22H27FN4O2·C4H6O5.