ФС.2.1.0572. Фармакопейная статья. Сорафениба тозилат. Сорафениб

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сорафениба тозилат Сорафениб Sorafenibi tosilas	ФС.2.1.0572
	Вводится впервые

C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S [475207-59-1]	М.м. 637,03

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

N-Метил-4-[4-({[3-(трифторметил)-4-хлорфенил]карбамоил}амино)фенокси]пиридин-2-карбоксамида 4-метилбензолсульфонат.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% сорафениба тозилата C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или желтовато-белый или коричневато-белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в диметилформамиде, мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 25 мг субстанции, растворяют в 50 мл метанола и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,5 мл полученного раствора и доводят объем раствора метанолом до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 400 нм (в кювете толщиной 1 см) должен иметь максимум при 264 нм и минимум при 238 нм.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы, содержащие сорафениба тозилат или его примеси, используют свежеприготовленными.

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в воде, доводят значение pH до 4,5 фосфорной кислотой концентрированной, переносят в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор — ацетонитрил 450:550.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. К 600 мл смеси спирт 96% — ацетонитрил (2:3) прибавляют 200 мл воды, предварительно доведенной фосфорной кислотой концентрированной до значения pH 2,40.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до полного растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца сорафениба тозилата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, растворяют в растворителе, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор стандартного образца примеси C. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C (3-(трифторметил)-4-хлоранилин [320-51-4]), прибавляют 80 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане до растворения, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, прибавляют 8 мл растворителя, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры, прибавляют 1,0 мл раствора стандартного образца примеси C и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца сорафениба тозилата и доводят объем раствора растворителем до метки.

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Температура образца	10 °C;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 235 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 10	100	0
10 — 20	100 \rightarrow 45	0 \rightarrow 55
20 — 25	45	55
25 — 35	45 \rightarrow 100	55 \rightarrow 0
35 — 45	100	0

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор стандартного образца сорафениба тозилата и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сорафениб — 1 (около 10 мин); примесь C — около 0,6.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика сорафениба должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси C и сорафениба должно быть не менее 5,0.

На хроматограмме раствора стандартного образца сорафениба тозилата:

• фактор асимметрии пика (AS) сорафениба должен быть не более 2,0;
• относительное стандартное отклонение площади пика сорафениба должно быть не более 2,0% (6 введений).

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,

где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика сорафениба на хроматограмме раствора стандартного образца сорафениба тозилата;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца сорафениба тозилата, мг;

P — содержание сорафениба тозилата в фармакопейном стандартном образце сорафениба тозилата, %.

Допустимое содержание примесей:

• примесь C — не более 0,12%;
• любая примесь — не более 0,1%;
• сумма примесей — не более 0,5%.

Не учитывают пики площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 2). Для определения используют 0,2 г (точная навеска) субстанции и, в качестве растворителя, метанол.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) предварительно растертой субстанции в 40 мл уксусной кислоты ледяной и 160 мл пропионового ангидрида, перемешивают в течение 5 мин, выдерживают на ультразвуковой бане в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 63,70 мг сорафениба тозилата C21H16ClF3N4O3·C7H8O3S.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---