ФС.2.1.0543. Фармакопейная статья. Пазопаниба гидрохлорид. Пазопаниб

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Пазопаниба гидрохлорид Пазопаниб Pazopanibi hydrochloridum	ФС.2.1.0543
	Вводится впервые

C21H23N7O2S·HCl [635702-64-6]	М.м. 473,98

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

5-({4-[(2,3-Диметил-2H-индазол-6-ил)(метил)амино]пиримидин-2-ил}амино)-2-метилбензолсульфонамида гидрохлорид.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% пазопаниба гидрохлорида C21H23N7O2S·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтым или серым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Умеренно растворим в диметилсульфоксиде, мало или очень мало растворим в метаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика пазопаниба на хроматограмме раствора стандартного образца пазопаниба гидрохлорида (раздел «Количественное определение»).

2. Качественная реакция. В колбу вместимостью 50 мл помещают 9 мл пропионового ангидрида, 1 мл уксусной кислоты и 4 г лимонной кислоты, нагревают при постоянном перемешивании до полного растворения лимонной кислоты. К 3 мл полученного раствора прибавляют 5 мг субстанции, перемешивают в течение 1 мин и нагревают при постоянном перемешивании до кипения; должно появиться темное фиолетово-красное окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды и доводят значение pH фосфорной кислотой до 3,00, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). ПФА — метанол 150:850.

Растворитель. Вода — метанол 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 0,5 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. Раствор используют свежеприготовленным.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В колбу вместимостью 20 мл помещают 5 мг субстанции, прибавляют 0,2 мл водорода пероксида, нагревают на водяной бане при температуре 90 °C в течение 5 мин, прибавляют 15 мл растворителя и фильтруют. Раствор используют свежеприготовленным.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель алкиламидный эндкепированный для хроматографии, 3,5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	0,8 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 5	70	30
5 — 30	70 \rightarrow 20	30 \rightarrow 80
30 — 35	20 \rightarrow 70	80 \rightarrow 30
35 — 45	70	30

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Время удерживания пазопаниба — около 14 мин.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками пазопаниба и примеси с относительным временем удерживания около 1,1 должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора сравнения отношение сигнал/шум (S/N) для пика пазопаниба должно быть не менее 10.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика любой примеси не должна превышать двукратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать десятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 1,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,5 г (точная навеска) субстанции.

Хлориды. От 6,5% до 8,5% в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество. Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,2 г (точная навеска) субстанции в 60 мл метанола, прибавляют к полученному раствору азотную кислоту разведенную 6% до кислой реакции (проба на Конго красному бумаге), прибавляют около 0,5 г бария нитрата и титруют 0,1 М раствором серебра нитрата. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора серебра нитрата соответствует 3,545 мг хлорид-иона.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Раствор стандартного образца пазопаниба гидрохлорида. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца пазопаниба гидрохлорида, растворяют в растворителе и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографируют раствор стандартного образца пазопаниба гидрохлорида и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца пазопаниба гидрохлорида:

• фактор асимметрии пика (AS) пазопаниба должен быть не более 1,5;
• относительное стандартное отклонение площади пика пазопаниба должно быть не более 2,0% (6 введений);

Содержание пазопаниба гидрохлорида C21H23N7O2S·HCl в субстанции в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика пазопаниба на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика пазопаниба на хроматограмме раствора стандартного образца пазопаниба гидрохлорида;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца пазопаниба гидрохлорида, мг;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %;

P — содержание пазопаниба гидрохлорида в фармакопейном стандартном образце пазопаниба гидрохлорида, %.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---