ФС.2.1.0532. Фармакопейная статья. Оксалиплатин

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0532Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Оксалиплатин Оксалиплатин Oxaliplatinum	ФС.2.1.0532
	Вводится впервые

рис. 1

C₈H₁₄N₂O₄Pt [61825-94-3]	М.м. 397,29

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(SP-4-2)-[(1R,2R)-Циклогексан-1,2-диамин- \kappa N , \kappa N\prime ][этандиоато(2-)- \kappa O^{1} , \kappa O^{2} ]платина(II).

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% оксалиплатина C₈H₁₄N₂O₄Pt в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Мало растворим в воде, мало или очень мало растворим в метаноле, практически нерастворим в этаноле.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца оксалиплатина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания пика основного вещества на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика оксалиплатина на хроматограмме раствора стандартного образца оксалиплатина (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Удельное вращение. От +74,5 до +78,0 в пересчете на сухое вещество (0,5% раствор субстанции в воде, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 50 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B9 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Кислотность или щелочность. К раствору 0,1 г субстанции в 50 мл воды прибавляют 0,5 мл фенолфталеина раствора 0,1%; раствор должен быть бесцветным. Для изменения окраски раствора на розовую должно потребоваться не более 0,6 мл 0,01 М раствора натрия гидроксида.

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и готовят в полипропиленовых сосудах.

1. Щавелевая кислота

Буферный раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 16 г тетрабутиламмония гидроксида 30-водного, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата в 900 мл воды, прибавляют 10 мл полученного раствора, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 6,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 25 мл воды, встряхивают в течение 5 мин, обрабатывают ультразвуком в течение 1 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки. Готовый раствор используют в течение 20 мин после приготовления.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 14 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 200 мл помещают 5 мл раствора стандартного образца примеси A и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 12,5 мг натрия нитрата, растворяют в воде и доводят объем раствора водой до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2 мл полученного раствора, 25 мл раствора стандартного образца примеси A и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь A: Щавелевая кислота [144-62-7].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 205 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	2-кратное от времени удерживания пика примеси A.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Щавелевая кислота — 1 (около 4,7 мин); нитрат-ион — 0,5.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора сравнения.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками нитрата и щавелевой кислотой должно быть не менее 9,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси A должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (AS) щавелевой кислоты должен быть не более 2,0;

Содержание примеси A в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 5 \cdot 50 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 250 \cdot 200} ,

где S1 — площадь пика щавелевой кислоты на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика щавелевой кислоты на хроматограмме раствора сравнения;

a0 — навеска щавелевой кислоты, мг;

a1 — навеска субстанции, мг;

P — содержание щавелевой кислоты в фармакопейном стандартном образце примеси A, %.

Допустимое содержание примесей:

примесь A — не более 0,15%.

2. Примесь B

Буферный раствор. Растворяют 1,36 г калия дигидрофосфата и 1 г натрия гептансульфоната в 900 мл воды, доводят значение pH фосфорной кислотой концентрированной до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 200:800.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 40 мл воды, встряхивают в течение 5 мин, обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки. Готовый раствор используют в течение 20 мин после приготовления.

Раствор стандартного образца примеси B. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси B, прибавляют 25,0 мл метанола и доводят объем раствора водой до метки. Полученный раствор обрабатывают ультразвуком в течение 30 мин до полного растворения навески и охлаждают до комнатной температуры.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 мл раствора стандартного образца примеси B и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В стеклянный химический стакан помещают 50,0 мл раствора стандартного образца примеси B и доводят значение pH раствором натрия гидроксида 0,05 М до 6,0. Полученный раствор нагревают при температуре 70 °C в течение 4 ч (образуется примесь E), охлаждают до комнатной температуры.

Примечание

Примесь B: (SP-4-2)-динитрато[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин- \kappa N , \kappa N' ]платина(II) [66900-68-3].

Примесь E: (SP-4-2)-ди- \mu -оксобис[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин- \kappa N , \kappa N\prime ]диплатина(II) [82398-34-3].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 м, силикагель октадецилсилильный деактивированный по отношению к основаниям, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 215 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	12 мин.

Относительное время удерживания соединений. Примесь B — 1 (около 5 мин); примесь E — 1,4.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси B используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора сравнения. Для идентификации пика примеси E используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками примеси B и примеси E должно быть не менее 7,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси B должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора сравнения:

фактор асимметрии пика (AS) примеси B должен быть не более 2,0.

Допустимое содержание примесей. Содержание примеси B в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 3 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 50 \cdot 100} ,

где S1 — площадь пика примесь B на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика примеси B на хроматограмме раствора сравнения;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси B, мг;

a1 — навеска субстанции, мг;

P — содержание примеси B в фармакопейном стандартном образце примеси B, %.

Допустимое содержание примесей:

примесь B — не более 0,15%.

3. Другие примеси

Буферный раствор. К 900 мл воды прибавляют 0,6 мл фосфорной кислоты раствора 10% и доводят значение pH фосфорной кислоты раствором 10% или натрия гидроксида раствором 20% до 3,0, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 л и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — буферный раствор 10:990.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, прибавляют 30 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки. Готовый раствор используют в течение 20 мин.

Раствор стандартного образца оксалиплатина. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца оксалиплатина, прибавляют 50 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца оксалиплатина и 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси C, прибавляют 50 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 2,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца дихлородиаминоциклогексанплатины, растворяют в растворе стандартного образца оксалиплатина и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 мл полученного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора водой до метки.

Примечание

Примесь C: (OC-6-33)-дигидрокси[(1R,2R)-циклогексан-1,2-диамин- \kappa N , \kappa N' ][этандиоато(2-)- \kappa O^{1} , \kappa O^{2} ]платина(IV) [111321-67-6].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 210 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	3-кратное от времени удерживания пика оксалиплатина.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Оксалиплатин — 1 (около 8 мин); примесь C — 0,5; дихлородиаминоциклогексанплатина — 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси C используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму стандартного раствора.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками оксалиплатина и дихлородиаминоциклогексанплатины должно быть не менее 2,0.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:

отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси C должно быть не менее 50;
отношение сигнал/шум (S/N) для пика оксалиплатина должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (AS) оксалиплатина должен быть не более 2,0.

Допустимое содержание примесей. Содержание примеси C в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 2 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,

где S1 — площадь пика примеси C на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика примеси C на хроматограмме раствора сравнения;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси C, мг;

a1 — навеска субстанции, мг;

P — содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце примеси C, %.

Содержание единичной любой другой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 2 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 100} ,

где S1 — площадь пика любой другой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика оксалиплатина на хроматограмме раствора сравнения;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца оксалиплатина, мг;

a1 — навеска субстанции, мг;

P — содержание оксалиплатина в фармакопейном стандартном образце оксалиплатина, %.

Допустимое содержание примесей:

примесь C — не более 0,15%;
любая другая примесь — не более 0,1%;
сумма примесей (кроме примеси D) — не более 0,3%.

Не учитывают пики с относительным временем удерживания менее 0,25 и пики, площадь которых менее площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

4. Примесь D

Подвижная фаза (ПФ). Этанол — метанол 300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 30 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца оксалиплатина. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 37,5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца оксалиплатина, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор стандартного образца оксалиплатина примеси D. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца оксалиплатина примеси D, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения А. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 15,0 мл раствора стандартного образца примеси D и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения Б. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 3,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор сравнения В. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5,0 мл раствора стандартного образца оксалиплатина и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 4,0 мл раствора стандартного образца примеси D, прибавляют 5,0 мл раствора сравнения В и доводят объем раствора метанолом до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40,0 мл раствора стандартного образца оксалиплатина, прибавляют 1,0 мл раствора сравнения А и доводят объем раствора метанолом до метки.

Примечание

Примесь D: (SP-4-2)-[(1S,2S)-циклогексан-1,2-диамин- \kappa N , \kappa N' ][этандиоато(2-)- \kappa O^{1} , \kappa O^{2} ]платина(II) [61758-77-8].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель модифицированный трис(фенилкарбамоил)целлюлозой для хиральной хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	0,3 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	30 мин.

Относительное время удерживания соединений. Оксалиплатин — 1 (около 14 мин); примесь D — 1,14.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси D используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора стандартного образца оксалиплатина примеси D.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (R) между пиками оксалиплатина и примесью D должно быть не менее 1,5.

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика примеси D должно быть не менее 10.

На хроматограмме раствора сравнения Б фактор асимметрии пика (AS) примеси D должен быть не более 2,0;

Допустимое содержание примесей. Содержание примеси D в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 50 \cdot 15 \cdot 3 \cdot P}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot 50 \cdot 50} ,

где S1 — площадь пика примесь D на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика примеси D на хроматограмме раствора сравнения Б;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца примеси D, мг;

a1 — навеска субстанции, мг;

P — содержание основного вещества в фармакопейном стандартном образце примеси D, %.

Допустимое содержание примесей:

примесь D — не более 0,15%.

Серебро. Не более 0,0005%. Определение проводят методом ААС (ОФС «Атомно-абсорбционная спектрометрия», метод 1).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 0,1 г (точная навеска) субстанции, растворяют в воде и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Калибровочные растворы серебра. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл серебра стандартного раствора 100 мкг/мл и доводят объем раствора водой до метки. В мерные колбы вместимостью 50 мл помещают полученный раствор в количествах: 0,5 мл, 1,0 мл, 1,5 мл, 2,0 мл и 2,5 мл, доводят объем растворов водой до метки (получают растворы с содержанием серебра соответственно 0,01 мкг/мл, 0,02 мкг/мл, 0,03 мкг/мл, 0,04 мкг/мл и 0,05 мкг/мл.

Источник излучения	лампа для определения серебра (полая катодная лампа), в качестве альтернативного источника излучения можно использовать ксеноновую лампу, если конструкция прибора не предусматривает использование лампы с полым катодом.
Газ	аргон;
Длина волны	328,1 нм;
Атомизация	Электротермическая;
Объем ввода проб	10 мкл.

Определяют эффективные значения атомной абсорбции испытуемого раствора и калибровочных растворов. По калибровочной кривой рассчитывают концентрацию серебра в испытуемом растворе.

Содержание серебра в субстанции в процентах (X) в вычисляют по формуле:

X = \frac{C \cdot 20 \cdot 100}{a \cdot 1000} ,

где C — концентрация серебра в испытуемом растворе, определенная по калибровочному графику, мкг/мл;

a — навеска субстанции, мг.

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 1,0 ЕЭ на 1 мг оксалиплатина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания 0,01 г (точная навеска) оксалиплатина растворяют в 10 мл воды для ЛАЛ-теста.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси. 3. Другие примеси» со следующими изменениями.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, прибавляют 50 мл воды, обрабатывают ультразвуком в течение 15 мин, охлаждают до комнатной температуры и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Хроматографические условия

Объем пробы	20 мкл;
Время хроматографирования	15 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца оксалиплатина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца оксалиплатина фактор асимметрии пика (AS) оксалиплатина должен быть не более 2,0.

Содержание оксалиплатина C8H14N2O4Pt в субстанции в процентах (X) в пересчете на сухое вещество вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot a_{0} \cdot 100 \cdot P \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика оксалиплатина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика оксалиплатина на хроматограмме раствора стандартного образца оксалиплатина;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца оксалиплатина, мг;

a1 — навеска субстанции, мг;

W — потеря в массе при высушивании субстанции, %;

P — содержание оксалиплатина в фармакопейном стандартном образце оксалиплатина, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке, в сухом, защищенном от света месте.