ФС.2.1.0531. Фармакопейная статья. Оксазепам

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Оксазепам Оксазепам Oxazepamum	ФС.2.1.0531
	Взамен ФС 42-1825-97

C15H11ClN2O2 [604-75-1]	М.м. 286,71

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(3RS)-3-Гидрокси-5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% оксазепама C15H11ClN2O2 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок.

Растворимость. Мало растворим в спирте 96% и хлороформе, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца оксазепама.

2. Качественная реакция. К 50 мг субстанции прибавляют 2 мл хлористоводородной кислоты разведенной 8,3%, кипятят в течение 2 мин и охлаждают до комнатной температуры. Полученный раствор должен давать характерную реакцию на амины ароматические первичные с образованием оранжево-красного осадка (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Растворы используют сразу после приготовления.

Подвижная фаза А (ПФА). Растворяют 3,48 г дикалия гидрофосфата в 900 мл воды, доводят значение pH до 10,50 натрия гидроксида раствором 1 М, переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 1000 мл и доводят объем раствора водой до метки.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Ацетонитрил.

Растворитель. Вода — ацетонитрил 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 40 мг субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для идентификации пиков. Содержимое флакона стандартного образца оксазепама для идентификации пиков, содержащего примеси A, B, C, D и E, растворяют в 1,0 мл испытуемого раствора.

Примечание

Примесь A: (5RS)-5-фенил-7-хлор-4,5-дигидро-1H-1,4-бензодиазепин-2,3-дион [19554-95-1].

Примесь B: [(3RS)-2-оксо-5-фенил-7-хлор-1,2-дигидро-3H-1,4-бензодиазепин-3-ил]ацетат [1824-74-4].

Примесь C: 4-фенил-6-хлорхиназолин-2-карбальдегид [5958-05-4].

Примесь D: (2-амино-5-хлорфенил)(фенил)метанон [719-59-5].

Примесь E: 5-фенил-7-хлор-1,3-дигидро-2H-1,4-бензодиазепин-2-он 4-оксид [963-39-3].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, эндкепированный для хроматографии, устойчивый к основаниям до pH 11,5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 235 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 4	75	25
4 — 34	75 \rightarrow 25	25 \rightarrow 75
34 — 45	25	75
45 — 50	25 \rightarrow 75	75 \rightarrow 25
50 — 60	75	25

Хроматографируют раствор для идентификации пиков, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Оксазепам — 1 (около 15 мин); примесь E — около 0,7; примесь A — около 0,8; примесь B — около 1,2; примесь C — около 1,4; примесь D — около 2,0.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, D и E используют хроматограмму раствора для идентификации пиков и хроматограмму, прилагаемую к стандартному образцу оксазепама для идентификации пиков.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для идентификации пиков разрешение (RS) между пиками примесей E и A должно быть не менее 1,5.

Поправочные коэффициенты. Для расчета содержания примесей площади пиков следующих примесей умножают на соответствующие поправочные коэффициенты: примесь A — 4,0; примесь B — 1,1.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика каждой из примесей A, B, C, D и E не должна превышать площадь пика оксазепама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать 0,5 площади пика оксазепама на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,10%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика оксазепама на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,0%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,25 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 3). Высушивают 1 г (точная навеска) субстанции до постоянной массы при температуре 105 °C и остаточном давлении не более 0,7 кПа.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А или 3Б), в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,25 г (точная навеска) субстанции в смеси уксусная кислота безводная — уксусный ангидрид 10:90 и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 28,67 мг оксазепама C15H11ClN2O2.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте.

---