ФС.2.1.0530. Фармакопейная статья. Ницерголин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Ницерголин Ницерголин Nicergolinum	ФС.2.1.0530
	Взамен ФС 42-3284-96

C24H26BrN3O3 [27848-84-6]	М.м. 484,39

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

[(6aR,9R,10aS)-10a-Метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% ницерголина C24H26BrN3O3 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или желтоватый мелкокристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в метиленхлориде, растворим в спирте 96%, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца ницерголина.

Если спектры различаются, испытуемую субстанцию и фармакопейный стандартный образец ницерголина по отдельности растворяют в минимальных объемах спирта 96%, выпаривают досуха и записывают спектры сухих остатков.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в спирте 96% и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора спиртом 96% до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 350 нм должен иметь максимум при 288 нм и минимум при 251 нм.

3. Качественная реакция. Растворяют 2 мг субстанции в 2 мл серной кислоты концентрированной, должно появиться синее окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 133 до 137 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Удельное вращение. От +4,8 до +5,8 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (5% раствор субстанции в спирте 96%, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Опалесценция раствора 0,5 г субстанции в 10 мл спирта 96% не должна превышать эталон сравнения II (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном 5 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Буферный раствор. Растворяют 21,21 г тетрабутиламмония гидросульфата в 225 мл калия дигидрофосфата растворе 0,25 М и доводят значение pH калия гидроксида раствором 30% до 7,5, количественно переносят полученный раствор в мерную колбу вместимостью 250 мл и доводят объем раствора калия дигидрофосфата раствором 0,034% до метки.

Подвижная фаза А (ПФА). Буферный раствор — ацетонитрил — вода 2:300:700.

Подвижная фаза Б (ПФБ). Буферный раствор — вода — ацетонитрил 2:300:700.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 50 мг субстанции, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор стандартного образца примеси D. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 5 мг стандартного образца примеси D, растворяют в ацетонитриле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ацетонитрилом до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 2 мл помещают 2 мг фармакопейного стандартного образца ницерголина для проверки пригодности хроматографической системы, содержащего примеси A, B, C, D, F и H, растворяют в 2 мл ацетонитрила и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для идентификации. Растворяют содержимое флакона фармакопейного стандартного образца ницерголина для идентификации пиков, содержащего примесь I, в 1 мл ацетонитрила.

Примечание

Примесь A: {[(6aR,9R,10aS)-4,7-диметил-10a-метокси-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндоло[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил}(5-хлорпиридин-3-карбоксилат) [38536-28-6].

Примесь B: [(6aR,9R,10aS)-10a-метокси-7-метил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат [35264-46-1].

Примесь C: [(6aR,9R,10aS)-10a-метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метанол [35155-28-3].

Примесь D: 5-бромпиридин-3-карбоновая кислота [20826-04-4].

Примесь F: [(6aR,9S,10aS)-10a-метокси-4,7-диметил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат [58001-19-7].

Примесь H: [(6aR,9R,10aS)-10a-метокси-4-метил-4,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидроиндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат [192504-81-7].

Примесь I: [(6aR,6a'R,9R,9'R,10aS,10a'S)-9'-({[(5-бромпиридин-3-ил)карбонил]окси}метил)-10a,10a'-диметокси-7,7'-диметил-4',6',6a,6a',7,7',8,8',9,9',10,10',10a,10a'-тетрадекагидро-6H-4,5'-бииндол[4,3-fg]хинолин-9-ил]метил-5-бромпиридин-3-карбоксилат.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный с полярными группами и этиленовыми мостиками, гибридный, эндкепированный, 3,5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,2 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 288 нм;
Объем пробы	10 мкл.

Режим хроматографирования

Время, мин	ПФА, %	ПФБ, %
0 — 3	100	0
3 — 30	100 \rightarrow 70	0 \rightarrow 30
30 — 40	70 \rightarrow 0	30 \rightarrow 100
40 — 50	0	100

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор для идентификации пиков, раствор стандартного образца примеси D, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Ницерголин — 1 (около 34 мин); примесь D — около 0,06; примесь C — около 0,1; примесь B — около 0,6; примесь H — около 0,8; примесь A — около 0,96; примесь F — около 1,1; примесь I — около 1,2.

Идентификация примесей. Для идентификации пиков примесей A, B, C, F и H используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы. Для идентификации пика примеси D используют хроматограмму раствора стандартного образца примеси D. Для идентификации пика примеси I используется хроматограмма раствора для идентификации.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками ницерголина и примеси A должно быть не менее 2,0.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси B не должна более чем в 4 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,8%);
• площадь пика примеси A не должна более чем в 2,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%);
• площадь пика примеси D не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора стандартного образца примеси D (не более 0,1%);
• площадь пика примеси H не должна более чем в 1,5 раза превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,3%);
• площадь пика каждой из примесей C, F, I не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• площадь пика любой другой примеси не должна превышать пятикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (не более 1,2%).

Не учитывают пики, площадь которых менее 0,5 основного пика на хроматограмме раствора сравнения (менее 0,05%).

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,1 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,002%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 2.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Бактериальные эндотоксины. Не более 43,8 ЕЭ на 1 мг ницерголина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в спирте 96% с концентрацией 10 мг/мл.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,4 г (точная навеска) субстанции в 50 мл ацетона и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование») по первому перегибу на кривой титрования.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 48,44 мг ницерголина C24H26BrN3O3.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренной упаковке.

---