ФС.2.1.0525. Фармакопейная статья. Нимодипин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Нимодипин Нимодипин Nimodipinum	ФС.2.1.0525
	Вводится впервые

C21H26N2O7 [66085-59-4]	М.м. 418,44

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

3-(2-Метоксиэтил)-5-(пропан-2-ил)[(4RS)-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат].

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% нимодипина C21H26N2O7 в пересчете на сухое вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Светло-желтый или желтый кристаллический порошок.

<*> Проявляет полиморфизм.

---

<*> Приводится для информации.

Растворимость. Легко растворим в этилацетате, умеренно растворим в этаноле, практически нерастворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции, снятый в диске с калия бромидом, в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца нимодипина.

2. ВЭЖХ. Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика нимодипина на хроматограмме раствора стандартного образца нимодипина (раздел «Количественное определение»).

ИСПЫТАНИЯ

Температура плавления. От 123 до 126 °C (ОФС «Температура плавления», метод 1).

Угол вращения. От -0,10° до +0,10° (5% раствор субстанции в ацетоне, ОФС «Оптическое вращение»).

Прозрачность раствора. Раствор, полученный в испытании «Угол вращения», должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). Тетрагидрофуран — ацетонитрил — вода 200:200:600.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 20 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца примеси A. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца примеси A, растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 10 мг фармакопейного стандартного образца нимодипина, растворяют в 5 мл тетрагидрофурана, прибавляют 0,6 мл раствора стандартного образца примеси A и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: (3-(2-Метоксиэтил)-5-(пропан-2-ил)[2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат [85677-93-6]).

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель додецилсилильный для хроматографии, 4 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 235 нм;
Объем пробы	60 мкл;
Время хроматографирования	45 мин.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Нимодипин — 1 (около 18 мин); примесь A — около 0,85.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы отношение сигнал/шум (S/N) для пика нимодипина должно быть не менее 10,0.

На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и нимодипина должно быть менее 2,5.

На хроматограмме раствора сравнения фактор асимметрии пика (AS) нимодипина должен быть не более 2,5.

Допустимое содержание примесей. На хроматограмме испытуемого раствора:

• площадь пика примеси A не должна превышать площадь пика нимодипина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,1%);
• площадь пика любой другой примеси не должна более чем в 2 раза превышать площадь пика нимодипина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2%);
• сумма площадей пиков всех примесей не должна превышать пятикратную площадь пика нимодипина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,5%).

Не учитывают пики, площадь которых меньше площади основного пика на хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы (менее 0,05%).

Потеря в массе при высушивании. Не более 0,5% (ОФС «Потеря в массе при высушивании», способ 1). Высушивают до постоянной массы 1 г (точная навеска) субстанции при температуре 100 — 105 °C.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Бактериальные эндотоксины. Не более 25 ЕЭ на 1 мг нимодипина (ОФС «Бактериальные эндотоксины»). Для проведения испытания готовят исходный раствор субстанции в этаноле 95% с концентрацией нимодипина 1 мг/мл, а затем разводят его не менее чем в 100 раз.

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ в условиях испытания «Родственные примеси» со следующими изменениями.

Все растворы используют свежеприготовленными и защищают от света.

Подвижная фаза (ПФ). Ацетонитрил — вода 500:500.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор стандартного образца нимодипина. В мерную колбу вместимостью 250 мл помещают 50 мг (точная навеска) стандартного образца нимодипина, растворяют в 5 мл тетрагидрофурана и доводят объем раствора ПФ до метки.

Хроматографические условия

Колонка	150 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	40 °C;
Скорость потока	1,5 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 235 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	10 мин.

Хроматографируют раствор стандартного образца нимодипина и испытуемый раствор.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора стандартного образца нимодипина фактор асимметрии пика (AS) нимодипина должен быть не более 2,5.

Содержание нимодипина C21H26N2O7 в субстанции в пересчете на сухое вещество (X) в процентах вычисляют по формуле:

X = \frac{S \cdot a_{0} \cdot P \cdot 250 \cdot 100}{S_{0} \cdot a_{1} \cdot 250 \cdot (100 - W)} ,

где S1 — площадь пика нимодипина на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика нимодипина на хроматограмме раствора стандартного образца нимодипина;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска стандартного образца нимодипина, мг;

P — содержание нимодипина в стандартном образце нимодипина, %;

W — потеря в массе при высушивании, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренном упаковке, в защищенном от света месте.

---