ФС.2.1.0523. Фармакопейная статья. Никорандил

Министерство здравоохранения Российской Федерации · № ФС.2.1.0523Действующий акт

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

Примечание

Текст документа приведен в соответствии с публикацией на сайте https://minzdrav.gov.ru/ по состоянию на 22.08.2023. В соответствии с Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377 данный документ введен в действие с 01.09.2023.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Никорандил Никорандил Nicorandilum	ФС.2.1.0523
	Вводится впервые

рис. 1

C8H9N3O4 [65141-46-0]	М.м. 211,17

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

{2-[(Пиридин-3-ил-карбонил)амино]этил}нитрат.

Содержит не менее 99,0% и не более 101,0% никорандила C8H9N3O4 в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим в безводном этаноле, умеренно растворим в воде, практически нерастворим в гептане.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца никорандила.

2. Спектрофотометрия (ОФС «Спектрофотометрия в ультрафиолетовой и видимой областях»).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 16 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в хлористоводородной кислоты растворе 0,1 М и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1 мл полученного раствора и доводят объем раствора хлористоводородной кислоты раствором 0,1 М до метки.

Спектр поглощения испытуемого раствора в области длин волн от 220 до 300 нм должен иметь максимум при 262 нм. В качестве раствора сравнения используют хлористоводородной кислоты раствор 0,1 М.

3. Качественная реакция. Растворяют 20 мг субстанции в 1 мл дифениламина; должно появиться синее окрашивание.

ИСПЫТАНИЯ

Прозрачность раствора. Раствор 0,1 г субстанции в 10 мл воды должен быть прозрачным (ОФС «Прозрачность и степень опалесценции (мутности) жидкостей»).

Цветность раствора. Раствор, полученный в испытании «Прозрачность раствора», должен выдерживать сравнение с эталоном B7 (ОФС «Степень окраски жидкостей», метод 2).

pH. От 5,5 до 7,0 (1% раствор, ОФС «Ионометрия», метод 3).

Родственные примеси. Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Все растворы используют свежеприготовленными.

Подвижная фаза (ПФ). Трифторуксусная кислота — триэтиламин — тетрагидрофуран — вода 3:5:10:982.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 50 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в ПФ и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор сравнения. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 1,0 мл испытуемого раствора и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора ПФ до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 25 мл помещают 2 мг стандартного образца примеси A, прибавляют 15 мл ПФ, обрабатывают ультразвуком, охлаждают до температуры 15 — 25 °C и доводят объем раствора ПФ до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора испытуемым раствором до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мл раствора сравнения и доводят объем раствора ПФ до метки.

Примечание

Примесь A: 2-[(пиридин-4-ил-карбонил)амино]этил нитрат [65141-47-1].

Хроматографические условия

Колонка	250 x 4,6 мм, силикагель октадецилсилильный, совместимый с водной подвижной фазой, эндкепированный для хроматографии, 5 мкм;
Температура колонки	25 °C;
Скорость потока	1,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 254 нм;
Объем пробы	10 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика никорандила.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, раствор сравнения и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Никорандил — 1 (около 19 мин); примесь A — около 0,9.

Идентификация примесей. Для идентификации пика примеси A используют относительное время удерживания соединений и хроматограмму раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси A и никорандила должно быть не менее 2,5;

На хроматограмме раствора для проверки чувствительности хроматографической системы:

отношение сигнал/шум (S/N) для пика никорандила должно быть не менее 10;
фактор асимметрии пика (AS) никорандила должен быть не более 1,5;

Содержание любой примеси в субстанции в процентах (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{S_{1} \cdot 25 \cdot 1 \cdot 1}{S_{0} \cdot 25 \cdot 100 \cdot 10} \cdot 100 ,

где S1 — площадь пика любой примеси на хроматограмме испытуемого раствора;

S0 — площадь пика никорандила на хроматограмме раствора сравнения.

Допустимое содержание примесей:

любая примесь — не более 0,10%;
сумма примесей — не более 0,2%.

Не учитывают пики менее 0,05%.

Вода. Не более 0,5% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 1,0 г (точная навеска) субстанции.

Сульфаты. Не более 0,01% (ОФС «Сульфаты», метод 1).

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 5 г субстанции, растворяют в 30 мл спирта 50%, прибавляют 1 мл хлористоводородной кислоты разведенной 7,3% и доводят объем раствора водой до метки.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3А) в зольном остатке, полученном после сжигания 1 г субстанции, с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом титриметрии (ОФС «Титриметрия (титриметрические методы анализа)»).

Растворяют 0,15 г (точная навеска) субстанции в 50 мл уксусной кислоты безводной и титруют 0,1 М раствором хлорной кислоты. Конечную точку титрования определяют потенциометрически (ОФС «Потенциометрическое титрование»).

Параллельно проводят контрольный опыт.

1 мл 0,1 М раствора хлорной кислоты соответствует 21,12 мг никорандила C8H9N3O4.

ХРАНЕНИЕ

В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.