ФС.2.1.0504. Фармакопейная статья. Сибутрамина гидрохлорид моногидрат. Сибутрамин

(утв. и введена в действие Приказом Минздрава России от 20.07.2023 № 377)

(«Государственная фармакопея Российской Федерации. XV издание»)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ

Сибутрамина гидрохлорид моногидрат Сибутрамин Sibutramini hydrochloridum monohydricum	ФС.2.1.0504
	Вводится впервые

C17H26ClN·HCl·H2O [125494-59-9]	М.м. 334,32

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

(1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амина гидрохлорид моногидрат.

Содержит не менее 98,0% и не более 102,0% сибутрамина гидрохлорида C17H26ClN·HCl в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество.

СВОЙСТВА

Описание. Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость. Легко растворим или растворим в метаноле и диметилформамиде, умеренно или мало растворим в воде.

ИДЕНТИФИКАЦИЯ

1. ИК-спектрометрия (ОФС «Спектрометрия в средней инфракрасной области»). Инфракрасный спектр субстанции в области от 4000 до 400 см-1 по положению полос поглощения должен соответствовать спектру фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида.

2. Качественная реакция. Субстанция должна давать характерную реакцию на хлориды (ОФС «Общие реакции на подлинность»).

ИСПЫТАНИЯ

Угол вращения. От -0,1° до +0,1° (15% раствор субстанции в этаноле, ОФС «Оптическое вращение»).

Родственные примеси. Определение проводят методом ГХ (ОФС «Газовая хроматография»).

Растворитель. Натрия гидроксида раствор 1 М — метанол для жидкостной хроматографии — метиленхлорид 5:50:50.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 0,1 г субстанции, растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают по 2 мг фармакопейного стандартного образца примеси 3, фармакопейного стандартного образца примеси 4, фармакопейного стандартного образца примеси 5 и фармакопейного стандартного образца примеси 6 (в виде гидрохлоридов), растворяют в растворителе и доводят объем раствора растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 20 мл помещают 2,0 мл полученного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 5 мл помещают 50 мг фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в стандартном растворе и доводят объем раствора стандартным раствором до метки.

Раствор для проверки чувствительности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5,0 мл стандартного раствора и доводят объем раствора растворителем до метки.

Примечание

Примесь 1: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-фенилциклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 2: N,N-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]метанамин.

Примесь 3: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(2-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 4: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(3-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин.

Примесь 5: (1RS)-N,N,3-триметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]пентан-1-амин.

Примесь 6: (1RS)-N,3-диметил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин [168835-59-4].

Примесь 7: (1RS)-3-метил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]бутан-1-амин [84467-54-9].

Примесь 8: (1RS)-N,N-диметил-2-фенил-1-[1-(4-хлорфенил)циклобутил]этан-1-амин [1446140-91-5].

Хроматографические условия

Колонка	кварцевая капиллярная 15 м x 0,5 мм, покрытая слоем поли(цианопропил)(50)(метил)(50)силоксана, 0,5 мкм;
Детектор	пламенно-ионизационный;
Газ-носитель	азот;
Скорость потока	7,5 мл/мин (устанавливают так, чтобы время удерживания пика сибутрамина было около 20 мин);
Температура	Инжектор	200 °C;
	Колонка	100 °C в течение 10 мин, 100 °C в течение 30 мин, подъем 1 °C/мин до 130 °C, 130 °C в течение 9 мин, подъем 5 °C/мин до 175 °C, выдержка 10 мин; 175 °C в течение 26,7 мин, подъем 1,5 °C/мин до 215 °C, выдержка 15 мин;
	Детектор	250 °C;
Объем пробы	1 мкл.

Хроматографируют раствор для проверки чувствительности хроматографической системы, раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сибутрамин — 1 (около 20 мин); примесь 1 — около 0,33; примесь 2 — около 0,42; примесь 3 — около 0,73; примесь 4 — около 0,83; примесь 5 — около 1,14; примесь 6 — около 1,19; примесь 7 — около 1,45; примесь 8 — около 2,2.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси 3 и примеси 4 должно быть не менее 1,3.

Допустимое содержание примесей. Содержание каждой из примесей в субстанции в процентах вычисляют согласно методу нормирования (ОФС «Хроматография»):

• единичная идентифицированная примесь — не более 0,1%;
• единичная неидентифицированная примесь — не более 0,1%;
• сумма идентифицированных примесей — не более 0,3%;
• сумма неидентифицированных примесей — не более 0,2%.

Не учитывают пики менее 0,05%.

Вода. От 4,5% до 6,0% (ОФС «Определение воды», метод 1). Для определения используют 0,3 г (точная навеска) субстанции.

Сульфатная зола. Не более 0,1% (ОФС «Сульфатная зола»). Для определения используют 1 г (точная навеска) субстанции.

Тяжелые металлы. Не более 0,001%. Определение проводят в соответствии с ОФС «Тяжелые металлы» (метод 3Б) в зольном остатке, полученном в испытании «Сульфатная зола», с использованием эталонного раствора 1.

Остаточные органические растворители. В соответствии с ОФС «Остаточные органические растворители».

Микробиологическая чистота. В соответствии с ОФС «Микробиологическая чистота».

КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Определение проводят методом ВЭЖХ (ОФС «Высокоэффективная жидкостная хроматография»).

Подвижная фаза (ПФ). Растворяют 0,9 г натрия бутансульфоната в 675 мл воды, доводят значение pH до 3,00 фосфорной кислотой концентрированной, прибавляют 325 мл ацетонитрила и 10 мл тетрагидрофурана.

Раствор внутреннего стандарта. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 75 мг (точная навеска) 4-бромфенола, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Испытуемый раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) субстанции, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Стандартный раствор. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10 мг (точная навеска) фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в метаноле, прибавляют 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора тем же растворителем до метки.

Раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы. В мерную колбу вместимостью 10 мл помещают 5 мг фармакопейного стандартного образца примеси 6, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 50 мл помещают 1,0 мл полученного раствора и 50 мг фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, растворяют в метаноле и доводят объем раствора тем же растворителем до метки. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещают 10,0 мл полученного раствора, 10,0 мл раствора внутреннего стандарта и доводят объем раствора метанолом до метки.

Хроматографические условия

Колонка	300 x 3,9 мм, силикагель октадецилсилильный эндкепированный для хроматографии, 10 мкм;
Температура колонки	30 °C;
Скорость потока	2,0 мл/мин;
Детектор	спектрофотометрический, 220 нм;
Объем пробы	15 мкл;
Время хроматографирования	1,5-кратное от времени удерживания пика сибутрамина.

Хроматографируют раствор для проверки разделительной способности хроматографической системы, стандартный раствор и испытуемый раствор.

Относительное время удерживания соединений. Сибутрамин — 1 (около 14,7 мин); внутренний стандарт — около 0,43; примесь 6 — около 0,9.

Пригодность хроматографической системы. На хроматограмме раствора для проверки разделительной способности хроматографической системы разрешение (RS) между пиками примеси 6 и сибутрамина должно быть не менее 1,4.

На хроматограмме стандартного раствора относительное стандартное отклонение отношения площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта должно быть не более 1,0% (6 введений).

Содержание сибутрамина гидрохлорида C17H26ClN·HCl в субстанции в процентах в пересчете на безводное и свободное от остаточных органических растворителей вещество (X) вычисляют по формуле:

X = \frac{B_{1} \cdot a_{0} \cdot P \cdot 100 \cdot 100}{B_{0} \cdot a_{1} \cdot 100 \cdot (100 - W)} ,

где B1 — отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме испытуемого раствора;

B0 — отношение площади пика сибутрамина к площади пика внутреннего стандарта на хроматограмме стандартного раствора;

a1 — навеска субстанции, мг;

a0 — навеска фармакопейного стандартного образца сибутрамина гидрохлорида, мг;

P — содержание сибутрамина гидрохлорида моногидрата в фармакопейном стандартном образце сибутрамина гидрохлорида, %;

W — суммарное содержание воды и остаточных органических растворителей в субстанции, %.

ХРАНЕНИЕ

В герметично укупоренном упаковке.

---